Cell子刊：揭开司美格鲁肽的减肥机制，激活这种神经元，让减肥更安全

长效的胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）通过作用于中枢神经回路，使超重和肥胖的药物治疗取得了重大突破。这些激动剂最初是为治疗 2 型糖尿病而开发的，由于其在减重方面的有效性，部分应用范围已扩展减肥药物领域，并且它们还具有独立于降血糖或减重效果的心脏保护特性。

司美格鲁肽（Semaglutide）是目前临床应用中最有效的单受体激动剂，在大规模人体临床试验中，使用 68 周后可使体重减轻约 15%。尽管这些长效 GLP-1 受体激动剂降血糖效果似乎主要是通过直接与胰腺中的 GLP-1 受体的结合来介导的，但减重效果已知是它们作用于大脑的结果。

司美格鲁肽导致体重减轻的主要机制被认为是通过抑制食欲从而减少了热量摄入，但该药物是否还通过直接作用于大脑从而对外周代谢产生影响，进而促进体重减轻，这一点仍不清楚。

2025 年 5 月 22 日，德国哥德堡大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Semaglutide effects on energy balance are mediated by Adcyap1⁺ neurons in the dorsal vagal complex 的研究论文。

该研究发现，大脑背侧迷走神经复合体（DVC）中的一组神经元——Adcyap1⁺ 神经元，决定着司美格鲁肽对食欲和体重的影响，选择性靶向激活 Adcyap1⁺ 神经元，主要促进脂肪减少，而不是瘦体重（肌肉）流失，且不易诱导恶心等副作用。这一发现为开发效果更好、更安全的减肥药物铺平了道路。

GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽的开发和广泛应用，彻底改变了肥胖治疗，但其对身体能量平衡作用的机制，目前仍不十分清楚。

背侧迷走神经复合体（dorsal vagal complex，DVC）包括极后区（area postrema，AP）和孤束核（NTS），是大脑中调控食欲和代谢的关键区域。在这项新研究中，研究团队揭示了司美格鲁肽调控能量平衡的神经机制：在背侧迷走神经复合体（DVC）中，激活司美格鲁肽响应的神经元可模拟该药物的作用，表现为减少摄食、减轻体重、促进脂肪利用并诱导条件性味觉厌恶。

研究团队进一步发现，大量被司美格鲁肽激活的极后区（area postrema，AP）和孤束核（NTS）神经元表达 Adcyap1 mRNA。通过消除 AP/NTS 中的 Adcyap1⁺ 神经元，能够显著逆转司美格鲁肽对小鼠的能量平衡调控作用，显著降低了司美格鲁肽的食欲抑制作用和脂肪的减少，而对恶心的影响轻微。也就是说，司美格鲁肽通过激活这些神经元，发挥了抑制食欲和脂肪燃烧的作用，而不会产生恶心等副作用。

值得注意的是，研究团队发现，直接激活 Adcyap1⁺ 神经元，主要促进脂肪减少而非瘦体重流失，且对条件性味觉厌恶的诱导作用较弱。

也就是说，司美格鲁肽通过激活背侧迷走神经复合体（DVC）中表达 Adcyap1 的神经元（Adcyap1⁺ 神经元），主要促进脂肪减少，而不是瘦体重（肌肉）流失，而且不易诱导恶心等副作用。

从机制上来说，表达 GLP-1 受体的 AP 神经元通过激活 NTS Adcyap1⁺ 神经元，驱动下游多个与饱腹感相关的脑区活动，这是司美格鲁肽发挥减重作用的关键通路。靶向调控司美格鲁肽响应的 Adcyap1⁺ 神经元，为未来开发更精准的抗肥胖疗法提供了新方向。

总的来说，首次解析了司美格鲁肽通过 AP/NTS Adcyap1⁺ 神经环路调控代谢的分子路径，揭示了“减脂保肌”的潜在靶点，为开发副作用更小、疗效更持久的肥胖治疗策略奠定了理论基础。