PloS Biol：武汉大学张振涛课题组揭示胆固醇代谢产物24-OHC与帕金森病的发展相关联

在一项新的研究中，中国武汉大学张振涛（Zhentao Zhang）课题组发现了一种胆固醇代谢产物在小鼠帕金森病的发展中起着至关重要的作用。他们指出这种代谢产物是路易体形成和大脑多巴胺能神经元死亡的原因，这是帕金森病的两个主要标志。因此，阻断其活性或阻止其由身体产生可能是治疗该疾病的有效策略。

相关研究结果于2025年2月18日发表在PLoS Biology期刊上，论文标题为“The cholesterol 24-hydroxylase CYP46A1 promotes α-synuclein pathology in Parkinson’s disease”。

当α-突触核蛋白在大脑中形成称为路易体的微小病理纤维团块时，帕金森病就会发展；这些纤维从脑细胞扩散到脑细胞，最终引发多巴胺能神经元的死亡。这项新研究着重关注导致病理性α-突触核蛋白传播的原因。该课题组假设罪魁祸首是24-羟基胆固醇（24-OHC），这是一种胆固醇代谢产物，已知在帕金森病患者的大脑中含量很高，并且随着年龄的增长而增加。

在确认帕金森病患者的血液以及该疾病的小鼠模型中24-OHC水平较高后，该课题组通过敲除从胆固醇中产生24-OHC的酶——胆固醇24-羟化酶CYP46A1，来阻断它在小鼠模型中的产生。这既减少了有害的α-突触核蛋白纤维的传播，也减少了对大脑关键部位中多巴胺能神经元的损伤。

体内去除CYP46A1后，α-突触核蛋白病理及扩散明显减少

对在培养皿中培养的神经元的进一步实验表明，添加24-OHC会导致正常的α-突触核蛋白变成有害的α-突触核蛋白纤维。与注射在24-OHC不存在时形成的α-突触核蛋白纤维相比，给小鼠注射24-OHC存在时形成的有害α-突触核蛋白纤维会导致路易小体更大的扩散、更多的多巴胺能神经元退化和更大的运动缺陷。因此，防止胆固醇转化为24-OHC的药物可能是治疗这种疾病的有效方法。

该课题组指出，“我们的研究结果表明，胆固醇24-羟化酶CYP46A1在帕金森病中的α-突触核蛋白病理进展中起着关键作用，突显了其作为帕金森病治疗靶点的潜力。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Lijun Dai et al. The cholesterol 24-hydroxylase CYP46A1 promotes α-synuclein pathology in Parkinson's disease. PLoS Biology, 2025, doi:10.1371/journal.pbio.3002974.