《自然》：破解30年谜题！科学家发现活跃神经元获取能量的机制，提升认知、改善睡眠有了新靶点

近日，由英国伦敦大学学院Alexander V. Gourine和Shefeeq M. Theparambil领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表了一项重要研究成果，解开了上述谜团[1]。

他们发现，活跃神经元产生的腺苷，作用于周边星形胶质细胞上的A2B受体，进而激活星形胶质细胞代谢，释放大量的乳酸盐，给神经元供能。此外，他们还意外发现，腺苷与星形胶质细胞A2B受体的相互作用，还调节睡眠。

也就是说，他们发现的这条信号通路，不仅影响大脑的能量分配，还同时发挥着调节睡眠的作用。

▲ 论文首页截图

实际上，早在1994年，瑞士洛桑大学的研究人员就观察到，星形胶质细胞在吸收突触释放的谷氨酸后会启动糖酵解，因此他们首次提出了星形胶质细胞通过乳酸给神经元供能的模型[2]。

近年来，关于星形胶质细胞为何会启动产乳酸的糖酵解，还有一些其他的假说[3]。不过学界并没有达成共识。这也给研究神经生理学的Gourine团队，留下了机会。

他们首先注意到，在肝脏和肌肉组织中，在胰高血糖素和儿茶酚胺等激素的作用下，储存能量的细胞会激活cAMP-PKA信号通路，迅速调用细胞内储存的糖。因此，他们先检验了下，活跃的神经元是不是也激活了星形胶质细胞的cAMP-PKA信号通路。研究数据给出了肯定的答案。

接下来他们抑制谷氨酸受体的活性，发现并没有抑制cAMP-PKA信号通路的活性。这说明，活跃的神经元不是用谷氨酸激活星形胶质细胞的cAMP-PKA通路，而是用了其他的信号物质。

▲ cAMP-PKA信号通路被活跃神经元激活

对于谷氨酸的这个结果，Gourine团队应该没有感到意外。

接下来的难题，是找到神经元与星形胶质细胞对话的真正物质。

如果不想大海捞针似的筛选的话，另一个办法就是看看活跃的神经元在往周边环境释放什么。

这个方法相对简单，因为有大量的研究发现，神经元活动增加时会往细胞外排放嘌呤[4-6]。于是，他们用ATP和ADP处理星形胶质细胞，结果星形胶质细胞的cAMP-PKA通路真被激活了。

不过，他们很快证实，发挥直接作用的其实是ATP被分解后产生的腺苷。仅需ATP浓度三十分之一的腺苷，就可以激活cAMP-PKA通路。而A2受体拮抗剂可以完全阻断腺苷的这种作用。简单来说，腺苷和A2受体的互作敲开了星形胶质细胞的能量大门。

不过，腺苷受体有两个——A2A受体和A2B受体。小鼠大脑单细胞测序结果显示，A2B受体的编码基因Adora2b在星形胶质细胞中特异性表达。而且选择性拮抗A2B可以阻断腺苷的作用，而阻断A2A则没有这个效果。

以上数据说明，活跃神经元周围的腺苷（ADO）通过A2B受体激活了星形胶质细胞中的cAMP-PKA信号激活。

▲ 机制示意图

在小鼠模型中，Gourine团队注意到，ATP或腺苷刺激会诱发乳酸盐的产生。

而且神经活动激动剂AMPA的处理，可以增加小鼠大脑中腺苷和乳酸盐的水平。敲除A2B受体的编码基因，会导致沃伯格效应相关代谢通路的基因表达下调。

▲ A2B受体缺失后下调的代谢通路

在后续的研究中，他们还发现星形胶质细胞A2B受体调控乳酸盐产生，对于海马神经元突触的可塑性至关重要。

由此，Gourine团队推测星形胶质细胞A2B受体还会影响学习和记忆。果不其然，敲除星形胶质细胞A2B受体编码基因，小鼠的记忆严重受损。

此外，考虑到清醒时大脑中腺苷的积累被认为是睡眠需求的主要驱动因素。因此，他们还分析了星形胶质细胞A2B受体缺失对睡眠的影响，结果显示，睡眠和觉醒碎片化，非快速眼动（NREM）睡眠时间缩短，觉醒次数增加。

▲ 完整机制示意图

总的来说，英国伦敦大学学院团队的这项研究表明，神经元活动产生的腺苷会与星形胶质细胞A2B受体结合，激活星形胶质细胞的cAMP-PKA通路，促进乳酸盐的产生，为神经元活动供能。

更重要的是，他们还发现这条调节大脑能量分配的信号通路与学习和记忆密切相关，而且还会调节睡眠。因此，研究人员认为，促进星形胶质细胞A2B受体表达水平的药物，或许有希望预防/治疗神经退行性疾病。

期待后续围绕相关靶点开展的药物研发研究。