Nat Commun：大脑中的TGF-β信号通路有助于维持小胶质细胞的平衡，防止认知缺陷

在一项新的研究中，来自辛辛那提大学等研究机构的研究人员揭示了大脑中的TGF-β信号通路在维持健康、预防炎症和认知障碍方面的作用。它起的作用与它在体内的位置相关。相关研究结果于2024年6月21日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Adult microglial TGFβ1 is required for microglia homeostasis via an autocrine mechanism to maintain cognitive function in mice”。论文通讯作者为辛辛那提大学医学院分子与细胞生物科学系教授Yu Luo博士。

Luo解释说，体内的信号通路控制着不同的细胞功能，需要两个组成部分：一种叫做配体的分子和一种受体，配体与受体结合并激活受体，从而启动信号传导。

在这项研究之前，人们已经知道 TGF-β信号通路在维持称为小胶质细胞的大脑免疫细胞的平衡中起着重要的作用，但它在维持认知功能方面的作用却基本不为人知。此外，TGF-β配体在大脑中的确切来源也不为人知。

Luo说，他们使用了最先进的工具，首次发现小胶质细胞在大脑中制造TGF-β配体，以防止神经炎症。

Luo说，“小胶质细胞是大脑中的先天免疫细胞，最让我们惊讶的是它们各自制造自己的TGF-β配体。这种TGF-β配体与小胶质细胞本身的受体结合，它们利用这种信号来保持平衡。这种自身产生的配体与细胞表面的受体结合，使每个细胞始终处于平衡状态---而不是炎症状态。”

虽然人们以前就知道TGF-β信号传导有助于保持小胶质细胞的平衡，但是Luo说，人们并不知道小胶质细胞以一种“空间上精确控制”的方式自己制造配体，这种方式由每个小胶质细胞执行，这种机制被称为自分泌信号传导（autocrine signaling）。

图片来自Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-49596-0

辛辛那提大学的Elliot Wegman说，“你可以认为这些小胶质细胞在某种程度上是‘自私的’，因为它们只制造配体来保持自身平衡，而不会发炎。因此，这提供了一种非常精确的机制来调节大脑微环境中的局部炎症状态。”

这些作者还利用动物模型发现，当从小胶质细胞中通过遗传手段地剔除TGF-β配体时，会导致大脑中的整体神经炎症。Luo说，“这表明，小胶质细胞中的神经炎症本身就足以驱动认知缺陷，而无需其他原因。我们展示了这些事件之间的直接原因和联系。”

下一步，这些作者将研究在TGF-β信号转导受到损害的情况下，是否可以通过增强大脑中的TGF-β配体和信号通路来减缓、阻止或逆转认知缺陷。

她说，“我们正在研究恢复TGF-β信号通路并重新激活其信号传导是否能改善与疾病相关或与年龄相关的认知缺陷。我们研究的长期目标是改变大脑环境，以更好地支持神经元的存活或促进受伤或受损后的大脑的修复。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Alicia Bedolla et al. Adult microglial TGFβ1 is required for microglia homeostasis via an autocrine mechanism to maintain cognitive function in mice. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-49596-0.