Adv. Sci：针对SRC-1联合PD-L1抗体免疫治疗可能是一种有吸引力的CRC治疗策略

结直肠癌(CRC)是一种常见的胃肠道肿瘤，是全球癌症死亡的主要原因。传统的癌症治疗方法副作用多，转移和复发风险高，对局部或全身转移患者的疗效有限。近几十年来，肿瘤免疫疗法的出现使癌症治疗发生了革命性的变化，其目的是通过刺激或重建免疫系统来消除恶性细胞，但癌细胞表达的免疫抑制分子使其能够逃避免疫系统的监视，这限制了免疫治疗的效果。

程序性死亡配体1 (PD-L1)(也称为CD274)和程序性死亡-1 (PD-1)依赖途径是重要的免疫检查点，引起了广泛的关注。实体瘤细胞上表达的PD-L1与肿瘤浸润淋巴细胞(til)上的PD-1相互作用，损害免疫细胞的功能和激活，引发肿瘤免疫逃逸。PD-L1过表达与肿瘤的免疫逃逸和不良预后有关。因此，明确PD-L1表达和功能调控的不同机制可能为靶向PD-L1提高肿瘤免疫治疗的临床疗效提供分子基础。

基因组改变、异常的致癌信号、外源因素和表观遗传机制与PD-L1在肿瘤内表达的诱导密切相关。Myc和Wnt/β-catenin通路的激活上调了多种肿瘤中PD-L1的表达。PTEN是一种众所周知的肿瘤抑制基因，基因缺失可通过PI3K/AKT和β-catenin/c-Myc信号通路上调PDL1的转录。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38953362/

近日，来自厦门大学的研究者们在Adv. Sci.杂志上发表了题为“Targeting Nuclear Receptor Coactivator SRC-1 Prevents Colorectal Cancer Immune Escape by Reducing Transcription and Protein Stability of PD-L1”的文章，该研究揭示了SRC-1在调节PD-L1表达中的重要作用，针对SRC-1联合PD-L1抗体免疫治疗可能是CRC治疗的一种有吸引力的策略。

程序性死亡配体1 (PD-L1)在多种癌症中过度表达，对其免疫逃逸至关重要。先前的研究表明，核共激活子SRC-1通过增强CRC细胞活力促进结直肠癌(CRC)的进展，但其在CRC免疫逃逸中的作用尚不清楚。

SRC-1上调PD-L1表达，促进结直肠癌免疫逃逸

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38953362/

在本研究中，研究者证明了SRC-1在人类CRC标本中与PD-L1呈正相关。SRC-1缺乏通过增加CD8⁺ T细胞的肿瘤浸润增强CRC免疫逃逸，显著抑制CRC细胞中PD-L1的表达，延缓小鼠CRC在皮下移植物中的生长。小鼠SRC-1基因消融也会降低AOM/ dss诱导的小鼠CRC中PD-L1的表达。这些结果表明，肿瘤源性SRC-1通过增强PD-L1表达促进结直肠癌免疫逃逸。

机制上，SRC-1通过抑制SOCS1表达激活JAK-STAT信号，协同激活STAT3和IRF1，增强PD-L1转录，并通过抑制斑点型POZ蛋白(SPOP)介导的蛋白酶体依赖性降解来稳定PD-L1蛋白。SRC-1的药理抑制提高了PD-L1抗体在皮下移植和AOM/ dss诱导的小鼠CRC模型中的抗肿瘤作用。

SRC-1通过提高PD-L1转录和蛋白稳定促进结直肠癌免疫逃逸机制的示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38953362/

综上所述，本研究表明，SRC-1通过激活JAK1-STAT3信号，上调PD-L1的表达，并通过阻止PD-L1与SPOP相互作用，提高PD-L1蛋白的稳定性，从而促进结直肠癌的免疫逃逸。此外，本研究表明，SRC-1抑制剂和PD-L1抗体联合治疗远优于单用任何一种治疗，代表了一种新的策略来增强高水平SRC-1 CRC患者的免疫治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Yilin Hong et al. Targeting Nuclear Receptor Coactivator SRC-1 Prevents Colorectal Cancer Immune Escape by Reducing Transcription and Protein Stability of PD-L1. Adv Sci (Weinh). 2024 Jul 2:e2310037. doi: 10.1002/advs.202310037.