《自然·精神卫生》：复旦团队发布首个重度抑郁症的时空分型，可帮助预测疾病走向，指导个性化治疗

近日，复旦大学冯建峰、程炜、贾天野团队在《自然·精神卫生》杂志发表重磅研究成果[2]，他们利用基于贝叶斯理论的疾病进展模型算法（SuStain）[3]，从3940例（1789名MDD患者，2151名健康对照）受试者的横断面脑影像数据中，推算出了3种MDD亚型的时空特征，揭示了不同MDD亚型脑结构的发展轨迹。

这3种MDD亚型根据脑部异常结构起源的不同分为：亚型1起始于膝下前扣带回，亚型2起始于海马，亚型3起始于额上回。更为重要的是，这三种MDD亚型与不同的临床症状具有很好的相关性，如自杀倾向是“前扣带回”亚型的特征性症状，而“海马”亚型的MDD患者的焦虑症状更为严重，“额叶”亚型则是更容易“emo”（对生活失去兴趣）。此外，这种分型背后还得到遗传基因相关性差异证据的支持。

据了解，这是首次利用脑影像数据建立的具有神经病理依据的MDD分型，同时还展现出了三种MDD亚型的时空演化轨迹。未来，通过分型与临床症状的高相关性，研究人员将可预测MDD患者的病程走向与自杀风险，这将有助于MDD患者的个性化诊断与治疗。

论文首页截图

在先前的影像学研究中，已经发现大脑中一些区域体积的减小与MDD相关，如前扣带回（ACC）、眶额皮质（OFC）、岛叶、梭状回、额上回（SFG）和颞叶等[4]，但如何通过这些脑结构的变化去推导MDD的分型呢？

巧妇难为无米之炊，这种类型研究的关键之一就是高质量的影像数据队列。本研究采用了3个高质量的数据集：REST-meta-MDD（由中国科学院心理研究所牵头）、DecNef（日本）以及湘雅二院队列。前者主要作为测试集，后两者则用来验证。

为了解析MDD患者的分型与疾病演变轨迹，研究人员对REST-meta-MDD队列中2215名个体（nMDD= 1,151，n健康对照[HC]= 1,064）的脑影像数据，应用SuStain算法识别其脑结构异常（本研究主要指灰质体积）的时空轨迹，推算出3种潜在的具有不同脑萎缩变化规律的MDD亚型。

这3种MDD亚型分别为：亚型1（n=433，占37.62%）表现为灰质体积减小始于膝下ACC，然后进展到胼胝体上ACC，再到膝前ACC，最后到中扣带回，简称“ACC主导”亚型；亚型2（n=486，占42.22%）则表现为从海马开始萎缩，然后发展到颞叶和梭状回，简称“海马主导”亚型；亚型3（n=232，占20.16%）从SFG开始萎缩，然后发展到额中回，最终发展到OFC，简称“额叶主导”亚型。

SuStain算法还根据不同MDD患者灰质体积减小的程度，将疾病进程分为0-5期，其中0期定义为“脑萎缩前期”，1-5期则表示“脑萎缩后期”。亚型1、2、3中被分为“脑萎缩前期”/“脑萎缩后期”的人数分别为187/246、249/237和72/160。

3种MDD亚型及其疾病进展分期

紧接着，研究人员在DecNef队列（nMDD=253，nHC=585）和湘雅二院队列（nMDD=385，nHC=502）中运用SuStain算法，发现MDD患者可分为同样的3种亚型。因此，在三个独立的大样本MDD神经影像数据队列中，均可将MDD分为“ACC主导”、“海马主导”和“额叶主导”三种亚型，证明了此分类的可靠性与稳健性。

分型是为了更好地指导临床诊疗。因此，研究人员将临床症状与MDD亚型进行了相关性分析。

结果表明，“ACC主导”亚型表现存在高自杀风险（P=0.041），而“海马主导”亚型则更容易焦虑（P=0.035），“额叶主导”亚型更容易表现出工作生活兴趣下降（P=0.006）。

临床症状与MDD亚型的关联

这一关联符合先前的一些研究结果，比如ACC在先前的MDD研究中就被证实在调节情绪状态中发挥关键作用[5]，SFG和OFC则在奖惩、情感、愉悦方面发挥着核心作用[6]。

这样一来，分型的临床价值可就大了。我们可以根据此分析预判患者的疾病进程及预测其临床症状，尤其是自杀风险，优化临床的治疗策略。

最后，为了研究MDD亚型的不同潜在遗传因素，研究人员使用了艾伦脑科学研究所的人类大脑基因表达谱数据（AHBA，http://human.brainmap.org），以寻找3种亚型的特征脑区是否具有基因表达及生物学功能上的差异。

研究结果显示，CNR1、HTR1A、PDE1A、SST和TAC1与“ACC主导”亚型显著相关，CNR1、GAD2、HTR1A、MAOA和SST与“海马主导”亚型显著相关，SST与“额叶主导”亚型显著相关（均P<0.001）。值得注意的是，“海马主导”亚型MDD患者表现出对GAD2和MAOA基因的特异性，而“ACC主导”亚型患者对PDE1A和TAC1基因表现出特异性。

3种MDD亚型基因相关性差异

GO与KEGG分析则显示3种亚型相关性高的基因在功能上也存在差异。“ACC主导”亚型相关基因富集的功能包括内皮发育、内皮细胞分化，以及神经活性配体-受体相互作用等；“海马主导”亚型相关基因富集的功能包括RNA加工、轴突发育和轴突引导等；“额叶主导”亚型相关基因富集的功能则包括组织重塑调节等。

总的来说，本研究利用高质量、大规模的MDD影像队列数据，使用SuStain算法，首次建立了可靠的基于神经病理结构的MDD分型与时空演化轨迹，表明MDD确实存在不同的起源部位，对于MDD的病因学研究可起到提示作用。

此外，研究中的3种分型还与MDD不同的临床症状明显相关，尤其是发现“ACC主导”亚型有较高的自杀风险，有助于临床中对不同MDD患者的分层诊疗干预策略的制定。同时，3种亚型还存在着遗传基因相关的差异，为药物的个体化治疗起到引导作用。

参考文献

1.Malhi GS, Mann JJ: Depression. Lancet 2018, 392(10161):2299-2312.

2.https://www.nature.com/articles/s44220-023-00139-4.

3.Young AL, Marinescu RV, Oxtoby NP, Bocchetta M, Yong K, Firth NC, Cash DM, Thomas DL, Dick KM, Cardoso J et al: Uncovering the heterogeneity and temporal complexity of neurodegenerative diseases with Subtype and Stage Inference. Nat Commun 2018, 9(1):4273.

4.Schmaal L, Hibar DP, Samann PG, Hall GB, Baune BT, Jahanshad N, Cheung JW, van Erp TGM, Bos D, Ikram MA et al: Cortical abnormalities in adults and adolescents with major depression based on brain scans from 20 cohorts worldwide in the ENIGMA Major Depressive Disorder Working Group. Mol Psychiatry 2017, 22(6):900-909.

5.Rudebeck PH, Putnam PT, Daniels TE, Yang T, Mitz AR, Rhodes SE, Murray EA: A role for primate subgenual cingulate cortex in sustaining autonomic arousal. Proc Natl Acad Sci U S A 2014, 111(14):5391-5396.

6.Rolls ET: The orbitofrontal cortex and emotion in health and disease, including depression. Neuropsychologia 2019, 128:14-43.