南方医科大学研究者们揭示了巨噬细胞促进肾脏纤维化的新机制
来源：生物谷原创 2023-08-28 14:27
慢性肾脏病(CKD)是一种临床综合征，定义为肾功能持续下降。慢性肾脏病具有发展为终末期肾功能衰竭的高风险，并且缺乏针对这种毁灭性疾病的治疗方法。
慢性肾脏病(CKD)是一种临床综合征，定义为肾功能持续下降。慢性肾脏病具有发展为终末期肾功能衰竭的高风险，并且缺乏针对这种毁灭性疾病的治疗方法。CKD在全球不同地区的患病率从7%到12%不等，全球CKD患者人数超过7.5亿。
肾纤维化是慢性肾脏病常见的病理后果，无论最初的病因如何，其进展失控往往与肾功能衰竭有关。然而，我们目前对慢性肾脏病的治疗选择是有限的，而且常常是无效的，这主要是由于对其潜在的发病机制了解不足。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37441594/
近日，来自南方医科大学研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Macrophage promotes fibroblast activation and kidney fibrosis by assembling a vitronectin-enriched microenvironment ”的文章，该研究的发现揭示了一个新的机制，即巨噬细胞通过聚集富含VTN的细胞外生态位而促进肾脏纤维化，并提示破坏纤维化的微环境可能是治疗纤维性CKD的一种策略。
巨噬细胞在内的炎症细胞在肾脏纤维化形成过程中起着至关重要的作用。然而，巨噬细胞如何调节纤维化肾脏中成纤维细胞的激活仍是个未知数。在这项研究中，我们证明巨噬细胞通过聚集一个富含玻璃连结蛋白(VTN)的细胞外微环境来促进成纤维细胞的激活。
从单侧肾缺血再灌注损伤(UIRI)后的正常肾和纤维化肾制备脱细胞肾组织支架(KTS)，并进行无偏定量蛋白质组学分析。将NRK-49F细胞接种于巨噬细胞来源的细胞外基质(ECM)支架上。用遗传性Vtn基因敲除小鼠和慢性肾脏病Vtn高表达模型证实Vtn/整合素αvβ5/src在肾脏纤维化中的作用。
经质谱鉴定，VTN是纤维肾脱细胞肾组织支架中表达最高的蛋白质之一。此外，VTN在CKD模型小鼠肾脏中表达上调，并主要由激活的巨噬细胞表达和分泌。CKD患者尿VTN水平升高，且与肾功能呈负相关。基因消融或敲除VTN可保护小鼠免于发生损伤后的肾脏纤维化。
相反，VTN的过度表达加剧了肾纤维化病变，加重了肾功能不全。研究者发现巨噬细胞来源的、富含VTN的细胞外基质支架促进了成纤维细胞的激活和增殖。在体外，Vtn通过刺激整合素αvβ5和src激酶信号通路而激活成纤维细胞。用中和抗体阻断α-v-β-5，或用沙拉卡替尼药理抑制sRc，均可阻断vTn诱导的成纤维细胞活化。
此外，沙拉卡替尼可剂量依赖性地改善VTN诱导的体内肾纤维化。这些结果表明，巨噬细胞通过聚集富含Vtn的细胞外微环境来诱导成纤维细胞的激活，从而触发整合素αvβ5和Src激酶信号转导。
在体内，药物阻断Src信号可抑制成纤维细胞的增殖并减轻肾纤维化
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37441594/
综上所述，本研究证实了肾损伤后浸润的巨噬细胞分泌VTN到细胞外空间，并聚集成纤维细胞的促纤维化微环境，导致成纤维细胞的激活和扩张。这些发现为巨噬细胞/成纤维细胞通过Vtn/整合素β5/Src信号通路的相互作用提供了新的见解。本研究结果表明，尿VTn可能是一种潜在的无创的肾脏纤维化生物标志物，靶向VTn/整合素β5/Src信号通路可能为治疗纤维化慢性肾脏病开辟新的途径。（生物谷 Bioon.com）
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