Cell：语言基因FOXP2如何帮助治疗亨廷顿舞蹈症

在亨廷顿病和脊髓小脑共济失调等致命性遗传疾病中，蛋白质会形成长串的重复序列，这些序列像魔术贴一样容易粘在一起。

当这些蛋白质在大脑中聚集时，会损害并杀死神经元，导致严重的认知能力下降。临床医生目前没有任何针对这些致病蛋白聚集体的治疗方法，亨廷顿病及相关疾病尚无治愈方案。但存在一个谜团：有些蛋白质天然具有相同甚至更长的重复区域（称为多聚谷氨酰胺扩展），但它们却完全不会聚集。

斯坦福医学院发表在《细胞》杂志上的一项研究深入探究了这个谜团。研究团队重点关注了FOXP2，这是一个与人类言语和语言功能密切相关的著名基因。令他们惊讶的是，该蛋白质含有人体内已知最长的多聚谷氨酰胺延伸序列之一，但它通常不会聚集或引发疾病。

"我们对于弄清楚其中的原因感到非常兴奋，"洛基·洛克讲席教授、化学与系统生物学及发育生物学教授Joanna Wysocka博士说。"这种蛋白质能否教会我们如何阻止亨廷顿病中的蛋白质聚集？"这是一个起初看似冷门，但最终对疾病治疗具有重大意义的基础科学问题。

FOXP2有何特别之处？

FOXP2常被称为"语言基因"。FOXP2的突变与言语失用症有关，患有此症的人能理解语言，但难以协调说话所需的唇、舌和下颌运动。科学家假设，FOXP2的变化可能解释了人类最初如何进化出说话的能力。

FOXP2在大多数哺乳动物中几乎相同，但有两个微小的特征仅存在于人类中。当小鼠拥有人类版本的该基因时，它们能发出更复杂的声音，并且更容易在大脑中形成连接。

聚集关联

亨廷顿病是由长链多聚谷氨酰胺扩展引起的九种已知疾病之一，其本质是DNA中三个字母的序列不断重复。当亨廷顿基因的多聚谷氨酰胺重复次数连续超过36次时，通常会导致疾病。症状通常在成年中期出现，包括不自主运动、记忆问题和情绪变化。该疾病是进行性的且总是致命的。

令人惊讶的是，FOXP2天然就有一个连续超过40次重复的多聚谷氨酰胺延伸序列，附近还有另外10次重复——但它却不聚集。斯坦福医学院团队想弄清楚原因。

"由于它在语言中的作用，我们知道FOXP2在神经元中是活跃的，"Wysocka解释说。"为什么大脑能容忍FOXP2中这么长的多聚谷氨酰胺延伸，却不能容忍亨廷顿病中较短的延伸？"

这个问题深深吸引了Shady Saad博士，他是一名博士后研究员，由Wysocka和Daniel Jarosz博士（蛋白质聚集专家，化学与系统生物学及发育生物学副教授）共同指导。

"这种蛋白质的序列如此极端，从一开始就似乎需要多种机制来防止其聚集，"Jarosz说。

FOXP2的保护因子

通过一系列实验室实验，Saad发现了FOXP2通常不聚集的两个主要原因。首先，它能与DNA结合。FOXP2是一种与DNA结合以调控基因的蛋白质。事实上，在大多数细胞中，FOXP2都与DNA结合，这似乎有助于将其分散开——防止其堆积和自身粘附。当负责FOXP2与DNA结合的蛋白质残基受到干扰时（如在言语失用症中所见），蛋白质就开始聚集。

"我们认为DNA作为一种刚性聚合物，以及可能附着在其上的其他因素，有助于分散FOXP2，使得单个蛋白质 coalescing 和形成聚集体的机会减少，"Wysocka解释道。

其次，它在细胞分裂期间会获得一个带电荷的化学"外衣"。当细胞开始分裂时，大多数转录因子会从DNA上脱离。那么，为什么FOXP2不在那个时候开始粘在一起呢？

事实证明，在这个阶段，该蛋白质获得了另一种抗聚集保护：其结构上被添加了称为磷酸盐的化学基团。这种带负电的化学涂层阻止了FOXP2蛋白分子相互粘附。当FOXP2发生磷酸化的能力被阻断时，蛋白质又开始聚集，就像疾病相关的蛋白质一样。

这有助于治疗疾病吗？

DNA结合和磷酸化共同作用，犹如FOXP2的天然抗聚集系统。研究人员想知道他们是否可以使用相同的策略来对付与多聚谷氨酰胺扩展疾病相关的致病蛋白。"由于FOXP2和亨廷顿蛋白具有相同的聚集特征，我们想知道我们的抗聚集机制是否也能溶解病理蛋白，"Saad解释道。

为了验证这个想法，团队将容易聚集的亨廷顿蛋白与FOXP2的保护特性进行了融合。令人惊讶的是，这些添加物足以减少——在某些情况下甚至完全溶解——有毒的聚集体。他们的发现包括：（1）在亨廷顿蛋白上添加一个DNA结合标签，有助于在细胞内分解它们；（2）模拟FOXP2上带负电的磷酸盐分子也起了作用，防止了粘性聚集体的形成；（3）即使是那些模拟亨廷顿病患者脑中已形成的、被称为淀粉样蛋白的顽固不溶性聚集体，在添加这些特性后也变得更容易溶解。

"我非常惊讶它效果如此之好，"Wysocka说。"这些是出了名的难以分解的聚集体。它们开始溶解的事实确实令人兴奋。"

"发现我们的细胞本身就有能力溶解这些聚集体真是令人惊讶，"Jarosz说。"它一直就隐藏在我们眼前。"

"结果是黑白分明的，多聚谷氨酰胺的淀粉样蛋白消失了，那是一个快乐的时刻，"Saad说。

进化的启示

当团队比较来自人类、黑猩猩和小鼠的FOXP2蛋白时，故事形成了一个完整的闭环。他们发现人类版本的FOXP2溶解性显著更高——更不易聚集——比其他物种的版本。

结果发现，那些能增强小鼠发声能力和大脑可塑性的FOXP2的相同变化，也使得该蛋白质更不易聚集。换句话说，帮助人类发展出语言能力的进化调整，可能使得FOXP2在大脑中含量较高时也更安全。

"这不禁让人推测，这种溶解度的增加使我们的大脑能够提高FOXP2的水平而不会造成伤害，"Wysocka说。"这可能为人类语言的进化铺平了道路。"

FOXP2研究的下一步是什么？

该团队现在正在测试他们从FOXP2研究中获得的经验是否能帮助治疗亨廷顿病和其他多聚谷氨酰胺疾病。最终，他们希望设计出能模拟DNA结合和磷酸化抗聚集效果的药物。

"我们通过解决根本原因，开发了一种全新的方法来靶向这些疾病，"Saad说。"我对潜在的结果感到非常兴奋。"

"我们最初是研究一个关于进化的基础科学问题，"Wysocka说。"现在，我们正在思考如何治疗一种目前无法治愈的疾病。这就是基础研究的力量——它能带你到达你从未预料到的地方。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Shady Saad et al, DNA binding and mitotic phosphorylation protect polyglutamine proteins from assembly formation, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.031.