Science：不同的前额叶通路显示将奖励动机与威胁反应分开

在一项新的研究中，剑桥大学研究人员报告称，使狨猴背外侧前额叶皮层46区失活会削弱食欲动机并增强威胁反应性，这些效应通过左侧半球的不对称通路介导。

背外侧前额叶皮层（dlPFC）涉及注意、抽象思维、工作记忆和抑制控制等高级认知过程，也是难治性抑郁症非侵入性脑刺激的治疗靶点。既往研究表明，dlPFC经颅磁刺激可改善抑郁和共病焦虑症状，并调节与治疗成功相关的胼胝体下扣带回25区神经活动。

科学家们已发现该区域存在半球不对称性：左侧dlPFC激活与抗抑郁反应相关，右侧则与抑制控制相关。虽然神经影像学研究进一步提示dlPFC参与情绪调节，但其因果作用始终未被阐明。

在这项研究中，研究人员采用化学遗传学和药理学失活技术探究狨猴dlPFC 46区的功能。6只狨猴用于动机和通路操控实验，另7只独立组群用于半球不对称性实验（涉及脑内药理学失活）。

动机评估采用渐进比率任务（需通过逐级增加的触屏反应获取奶昔奖励），摄食行为通过蔗糖偏好测试测量。威胁反应性采用人类入侵者范式测试。通过手术植入套管向相连脑区（32区、腹侧32区A32v和25区）输注药物，系统性或直接向25区注射氯胺酮以评估治疗交互作用。

在6只动物队列中，46区失活降低了渐进比率任务中的总反应数和奖励获得量，但不改变蔗糖偏好。系统性氯胺酮和25区内氯胺酮输注阻断了动机缺陷。通路特异性操控显示：失活46区向背侧32区的终端投射（而非直接投射至25区）会降低动机，该效应可通过25区氯胺酮输注逆转。46区失活还增强了威胁反应性，该效应定位于向腹侧32区的投射。

另一组7只狨猴用于测试半球不对称性。向46区单侧或双侧脑内输注蝇蕈醇（muscimol）和巴氯芬（baclofen）后发现：左侧或双侧46区失活会增加威胁反应评分，右侧失活无影响。通路实验证实左侧A32v介导威胁反应增强，而左侧与双侧A32区介导动机缺陷。

研究者得出结论：46区与32区、25区共同构成调节正负性情绪行为的功能网络。失活操作产生类快感缺失和类焦虑表型，分别由不同通路介导：背侧32区调控动机，腹侧32区调控威胁反应性。氯胺酮通过25区机制逆转动机缺陷，这与dlPFC刺激和胼胝体下扣带回活动相关的临床证据一致。

该研究为前额叶不对称网络调控情绪提供了因果性证据，为难治性抑郁和焦虑的治疗策略提供了机制性见解。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Christian M. Wood et al, Dysfunction in primate dorsolateral prefrontal area 46 affects motivation and anxiety, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adx4142.