新洞察！帕利骨化醇和omega-3脂肪酸联合治疗对增强糖尿病肾病大鼠肾脏保护

来源：生物谷原创 2022-05-27 17:25

Pcal和x-3单一疗法都表现出有限的血糖和血脂控制，并通过减轻肾组织氧化应激和炎症而具有适度的肾脏保护作用。

糖尿病肾病(DN)是发生终末期肾病和慢性肾功能衰竭的主要易感因素。虽然糖尿病肾病的临床特征是进行性蛋白尿和肾小球滤过率(GFR)下降，但肾小球病变也伴随着中性粒细胞明胶蛋白(NGAL)和肾脏损伤分子-1(Kim-1)的升高，这通常反映肾小管损伤。

糖尿病肾病是由于线粒体损伤、诱导型一氧化氮合酶(INOS)表达上调、活性氧(ROS)和氮(RNS)增加而引发的肾病，从而导致肾脏氧化应激。同时，高血糖和血脂异常通过降低谷胱甘肽(GSH)及其相关的过氧化物酶-1(GPX1)和还原酶(GR)酶以及过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶-1(SOD1)酶来阻止肾脏抗氧化系统。

持续的氧化应激引发脂质和蛋白质损伤，并伴随肾脏慢性炎症。高血糖和血脂异常也可通过增加白介素1b、白介素6和肿瘤坏死因子α，以及降低强大的抗炎细胞因子白介素10，直接引起肾脏炎症。持续的肾脏氧化应激和炎症促进转化生长因子-b和半胱氨酸天冬氨酸氨基转移酶-3的表达，从而导致肾小球和肾小管的损伤和细胞凋亡。

尽管合成维生素D类似物Paricalitol和omega-3脂肪酸(x-3)可以缓解糖尿病肾病，但它们的组合以前没有被探索过。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.jare.2021.08.010

近日，来自乌姆古拉大学的研究者们在Journal of Advanced Research杂志上发表了题为“Enhanced renoprotective actions of Paricalcitol and omega-3 fatty acids co-therapy against diabetic nephropathy in rat”的文章，该研究证明了这两种单一疗法对糖尿病肾病显示出温和的疗效，而它们的组合显示了增强的肾脏保护作用，可能是通过增强肾脏抗氧化和抗炎途径。

在本研究中，研究者将40只大鼠随机分为正常对照组(NC)、阳性对照组(PC)、骨钙醇+x-3组和骨钙醇+x-3组。糖尿病由高脂肪/高果糖饮食和单次注射链脲佐菌素(40 mg/kg)造成。通过空腹血糖(FBG)升高、多尿、蛋白尿和尿肌酐水平降低来确认糖尿病肾病。帕利骨化醇每天0.25 mg/kg，每周5次；口服x-3 415 mg/kg/天，每周5次，从第9周开始，共8周。

TUNEL法显示PC组大鼠出现高血糖、血脂异常，肾脏生化指标异常，caspase-3表达增加，细胞凋亡率增加。与NC组相比，PC组肾组织中致病分子(TGF-β1/iNOS)和组织损伤标志物(NGAL/Kim-1)的mRNAs和蛋白表达显著增加。

PC肾组织的氧化应激(MDA/H2O2/protein carbonyl)和促炎(IL1b/IL6/TNF-a)标志物升高，而抗炎(IL10)和抗氧化(GSH/GPx1/GR/SOD1/CAT)标志物降低。与PC组相比，单纯治疗组的空腹血糖、血脂和肾功能均有改善，TGFb1/iNOS/NGAL/Kim-1/Caspase-3的凋亡指数降低。

与PC组相比，单纯治疗组的氧化应激和促炎标志物减少，而抗氧化和抗炎分子升高。虽然Paricalcitol的肾保护作用优于x-3，但各项指标均较NC组异常。或者，Paricalcitol+x-3方案在代谢控制、肾功能、氧化应激、炎症和细胞凋亡方面表现出最好的改善。然而，联合治疗组的空腹血糖和组织损伤持续高于对照组。