Nat Immunol：为何肺炎链球菌疫苗在一些老年人中并不起作用？

衰老的一个重要方面就是免疫系统随着时间如何变化，这种变化会产生一定的后果，导致老年人群患严重感染或诸如癌症等其它疾病风险的增加，近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Distinct baseline immune characteristics associated with responses to conjugated and unconjugated pneumococcal polysaccharide vaccines in older adults”的研究报告中，来自美国Jackson实验室等机构的科学家们通过研究调查了为何疫苗对一些老年人群并不起作用。

肺炎链球菌是一种危险的细菌，其会引起诸如肺炎、脑膜炎和败血症等疾病，婴儿和老年人发生肺炎链球菌感染的风险较大，且患者的病死率也会随着年龄增加而上升，目前研究人员并不清楚其背后的原因。幸运的是，如今研究人员开发出了多种针对肺炎链球菌表面多糖结构（polysaccharides）的疫苗，包括PPSV23（肺炎疫苗），其通常对老年人有效（尽管其并不像在年轻人群中那样有保护作用）。将多糖与特殊蛋白（比如白喉毒素的无毒突变体）结合或能诱导机体产生额外的适应性免疫激活，从而就能在机体中产生更好的保护作用。

这一策略就能被用来开发新型FDA批准的结合疫苗（比如PCV13, Prevnar），尽管取得了一定的进展，但人们对肺炎链球菌疫苗的反应仍然会随着年龄增加而降低，此外，研究人员也并不清楚这两种疫苗中的哪一种更适合老年人亚群。这项研究中，研究人员招募并接种了39名未接种肺炎链球菌疫苗的健康成年人，其均在60岁或以上，旨在比较接种前和接种后期机体中的免疫特征和表现。

文章中，研究人员识别出了两种不同疫苗所产生的不同反应背后的机体生物学特征，重要的是，他们还揭示了不同基线（即接种前）的预测因子，这些因子有可能会影响个体的疫苗接种策略，并有望开发出更有效的干预措施。研究者Ucar说道，理解哪些人群会对哪种疫苗产生强烈反应，或许能为我们提供机会来对人群分层从而在人群层面上提高其疫苗接种效率，同时还能帮助理解是否在疫苗接种前通过调节个体机体的免疫特征就能改善个体水平的疫苗接种结局。

为何肺炎链球菌疫苗在一些老年人中并不起作用？

图片来源：Nature Immunology (2024). DOI:10.1038/s41590-023-01717-5

从5月份至初秋，所有参与者均接种了单一剂量的PPSV23或PCV13，随后研究人员分别在其接种前、接种第1天、10天、28天、60天通过采集血液来提供纵向数据；在疫苗接种后，研究人员开发了能量化个体机体疫苗反应的措施，并根据队列中参与者的反应来对捐赠者进行排名，尽管对所有疫苗的总体反应具有一定的可比性，但基线免疫表型或许存在显著差异，这或许就能区分出疫苗强反应者和弱反应者。名为Th1和Th17两种特定T细胞类型的基线丰度在PCV13的反应中扮演着重要角色，Th1细胞能产生特殊的分子信号来激活机体针对病原体的早期先天性免疫反应，而Th17细胞则会通过产生一组不同的炎性信号分子来促进机体的防御反应。

对于PCV13疫苗应答而言，高水平的Th1细胞往往能表现出正相关关联，而高水平的Th17细胞则会表现出负向关联，因此，接种前机体的Th1/ Th17比率或能预测对PCV13疫苗的应答强度。有意思的是，相比男性而言，女性机体中Th1细胞的频率较高，Th17细胞的频率较低，且对PCV13疫苗的反应更加强烈。从疫苗接种前的基因表达数据中，研究人员发现了一种基因调节模块，其包括与PCV13反应降低相关的细胞毒性基因，即CYTOX标记，单细胞分析或能将这种基因表达标记与成熟的CD16+ 自然杀伤性细胞关联起来。

血液中成熟的CD16+ 自然杀伤性细胞的丰度与机体对PCV13的反应有关，而弱反应者则要比强反应者机体中携带更多的CD16+ 自然杀伤性细胞，而且CYTOX标记与机体对可替换的PPSV23疫苗的反应并无关联，而另一种不同的基因集或能预测机体对PPSV23疫苗的反应。研究者Kuchel说到，本文研究提醒我们，一刀切的方法或许并不适用于所有老年人群，此外，如果我们的研究发现能在其他人群中复制，其或许就能为在老年人群中实施涉及精准老年学的护理模式提供一定的机会，这种模式或许会因其更精确而更加有效，最终就能将个体与最适合他们的疫苗相匹配。

研究人员还发现，尽管两种疫苗都使用相同的细菌多糖来刺激机体保护性免疫反应产生，但两种可用的肺炎链球菌疫苗的基线预测因素却非常不同，且彼此独立。然而，重要的是，本文研究结果表明，研究人员或许能根据机体特定的疫苗接种前特征来预测老年人群对这两种疫苗的反应，这样研究人员就能很容易根据哪种疫苗对他们更有效来选择疫苗并对人群进行分层，比如，携带较低水平CYTOX/CD16+ 自然杀伤性细胞的老年人就很有可能对PCV13疫苗反应较好，而携带高水平CYTOX的老年人群则会因PPSV23疫苗而获益。

综上，本文研究结果对于科学家们开发更精准的肺炎链球菌疫苗策略具有非常重要的意义，其或有望帮助更好地保护老年人群免于感染和其它疾病的困扰，当然对于其它疫苗的开发也有一定的指导意义。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ravichandran, S., Erra-Diaz, F., Karakaslar, O.E. et al. Distinct baseline immune characteristics associated with responses to conjugated and unconjugated pneumococcal polysaccharide vaccines in older adults. Nat Immunol (2024). doi：10.1038/s41590-023-01717-5