《科学》：改写教科书！科学家首次发现，杀伤性T细胞耐受的关键在于被胸腺驱逐，而不是被胸腺杀死

由美国国家癌症研究所Alfred Singer和Mohamed Elsherif Badr领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》上发表了一篇研究论文[1]，证实之前的认知其实是错误的。

他们发现，那些具有自反应活性的不成熟CD8阳性T细胞的肉体其实没有被消灭，而是被赶出了胸腺进入外周，经过历练之后，最终成为了成熟的、被机体耐受的T细胞。

如此一来，胸腺大义灭亲的剧本，就要改成胸腺虎毒不食子并驱逐不孝子的剧本了。

论文首页截图

那Singer/Badr团队是如何发现胸腺“驱逐爱子”这个秘密的呢？

他们在查阅建立CD8阳性T细胞耐受相关文献的时候发现，小鼠和人的胸腺中通常没有携带自反应TCR且功能成熟的CD8阳性T细胞，但在外周却会出现这些细胞。

为了维护克隆删除这一假说，有人认为，带有自反应TCRs的成熟CD8阳性T细胞出现在外周，是因为胸腺中的克隆删除不完善。但是，Singer/Badr团队认为，这种说法无法解释胸腺中不存在的自反应CD8阳性T细胞为何在外周的数量却没有减少。

基于小鼠实验，Singer/Badr团队发现，在胸腺启动克隆清除的阴性选择（清除自反应CD8阳性T细胞）后，未成熟的自反应CD8阳性T细胞居然存活下来了，没有被大规模消灭（死亡不足1%）。

还有一个现象引起了Singer/Badr团队的注意。正常情况下，未成熟的胸腺细胞是不能跑到胸腺外面的，但是他们却发现未成熟的自反应CD8阳性T细胞竟被胸腺驱逐到了外周。如此看来，胸腺也难以承受自反应CD8阳性T细胞。

但是胸腺究竟是如何驱逐这些不成熟的胸腺细胞的呢？

Singer/Badr团队发现，原来强烈的TCR信号会下调转录抑制因子Gfi1的表达，导致未成熟自反应CD8阳性T细胞的S1P1表达水平升高，正是S1P1启动了克隆驱逐，让未成熟的胸腺细胞早早脱离胸腺进入外周。

TCR调节S1P1的机制

接下来的问题是，胸腺将未成熟的自反应CD8阳性T细胞赶出家门，难道身体不会遭殃么？究竟如何才能实现免疫耐受呢？

研究结果再一次出乎Singer/Badr团队的预料。尽管小鼠外周CD8阳性T细胞携带有自反应TCR，但是它们终身保持健康，因为这些CD8阳性T细胞经过发育之后，成为具有自我耐受性的CD8阳性T细胞。

更重要的是，他们还通过敲除编码S1P1的基因，证实CD8阳性T细胞耐受的建立，确实取决于未成熟的自反应CD8阳性T细胞被胸腺驱逐。

至于未成熟的自反应CD8阳性T细胞在外周分化成自我耐受的CD8阳性T细胞的原因，Singer/Badr团队推测可能有两个：一方面，它们在第一次遇到外周自身配体时功能尚未成熟，从而降低了TCR和CD8共受体分子的表达；另一方面，它们获得了调节功能。

总的来说，Singer/Badr团队的这一发现，改写了我们对CD8阳性T细胞耐受的认知，对于相关疾病的治疗具有重要意义。

参考文献：

[1].Badr ME, Zhang Z, Tai X, Singer A. CD8 T cell tolerance results from eviction of immature autoreactive cells from the thymus. Science. 2023;382(6670):534-541. doi:10.1126/science.adh4124