BJC：首个抗癌制剂PAC-1在人类癌症临床试验中展现出巨大希望

PAC-1是一种能刺激癌细胞发生程序性细胞死亡的药物，其在I期临床试验中发现仅会对晚期癌症患者产生轻微的副作用；近日，一篇发表在国际杂志British Journal of Cancer上题为“Phase I study of procaspase-activating compound-1 (PAC-1) in the treatment of advanced malignancies”的研究报告中，来自伊利诺伊大学香槟分校等机构的科学家们通过研究发现，在临床试验中，PAC-1能有效阻断5名神经内分泌癌症患者机体肿瘤的生长，并能减少其中两名患者机体的肿瘤尺寸，同时还展现出了抵御肉瘤的一些治疗活性。

该药物是科学家们首次发现并开发的一种抗癌制剂；研究者Arkadiusz Dudek博士指出，来自临床试验的研究结果值得注意，因为该药物是在一部分晚期疾病患者中进行测试的；研究人员进行I期临床试验旨在分析是否这种新型的药物化合物会产生令人担忧的副作用或毒性作用，但科学家们也能够寻找到了其具有治疗效益的早期证据，该项临床试验招募了已经用尽其它疗法的晚期癌症患者，包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、腺癌、黑色素瘤等其它癌症患者。

在I期临床试验中，研究人员追踪了患者机体出现的副作用，首先给予患者低剂量的测试化合物，如果这种药物的耐受性良好且在一个月内并不会引起明显的毒副作用，那么随后剂量就会逐渐增加，研究者表示，这一过程可能需要几个月的时间才能够得出潜在的治疗剂量。早在21世纪初期，研究人员就发现，PAC-1能作为一种潜在的抗癌化合物，其能开启一种在癌细胞中被抑制的信号通路，这一途径的第一步主要涉及procaspase-3向caspase-3的转化，procaspase-3是一种在大多数细胞中发现的蛋白，而caspase-3则是一种特殊的酶类，当其被激活时就会开启程序性细胞死亡过程。

首个抗癌制剂PAC-1在人类癌症临床试验中展现出巨大希望。

图片来源：British Journal of Cancer (2022). DOI:10.1038/s41416-022-02089-7

研究人员表示，相比健康组织而言，procaspase-3在很多癌细胞中的含量较高，这一特征以及其在癌细胞中不被激活的趋势或许就有望使其成为一种开发新型抗癌疗法的靶点；在对患有自发性淋巴瘤、脑膜瘤和骨肉瘤的宠物狗进行的动物试验中，研究者Hergenrother等人发现，PAC-1的早期配方或许具有一定的抗癌疗效，而研究者在细胞和动物中进行的研究为几年前启动的人类临床试验奠定了一定的基础。目前临床医生正在研究将该药物推向II期临床试验，这或许就需要更多更健康且具有非常相似特征的病人。研究者Dudek说道，我们的策略就是要搞清楚哪些肿瘤类型对敏感，然后对其进行研究，因此我们对于在神经内分泌肿瘤研究中所得到的结果非常兴奋，因为目前治疗这类药物并没有太多的药物。

PAC-1在多形性胶质母细胞瘤患者中进行的I期临床试验结果预计很快就会得到更多研究结果，多形性胶质母细胞瘤是一种侵袭性的脑癌，目前仅有一种药物能对其进行治疗，在这项新型临床试验中，研究人员将PAC-1与药物替莫唑胺（temozolomide）进行结合使用。在此前研究中，研究者发现，PAC-1能跨越血脑屏障，这对于治疗任何脑癌而言都是非常有必要的。当他们将PAC-1与药物替莫唑胺以及放疗相结合时，在对患有脑癌的宠物狗进行试验后发现了非常可喜的研究结果。

研究者表示，如果临床试验显示，PAC-1能帮助治疗一种或多种癌症类型，且该药物能获批用于这些人群，那么其在抵御其它癌症类型的检测中的成本就会降低，如果临床医生认为其患者能从癌症疗法中获益的话，或许他们也能从“标签外使用”开出一种已经获批的药物的处方。新的临床试验的结果或许需要很多年才能够出来，在诸如PAC-1等新药被批准用作癌症疗法之前，或许还有很长一段路要走。

综上，本文研究结果表明，每天750 mg剂量的PAC-1被推荐用于后期科学家们的II期研究，而且PAC-1在治疗难治性神经内分泌肿瘤中的作用活性仍然需要后期进一步研究来证实。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Danciu, O.C., Holdhoff, M., Peterson, R.A. et al. Phase I study of procaspase-activating compound-1 (PAC-1) in the treatment of advanced malignancies. Br J Cancer (2022). doi：10.1038/s41416-022-02089-7