Cell Rep：通过靶向作用特殊的聚合酶θ或能阻断癌症疗法中DNA的产生

BRCA1 (乳腺癌基因1)是一种在某些情况下会发生错误并导致乳腺癌和卵巢癌的关键基因，其在机体DNA修复机制中扮演着重要角色，一旦BRCA1发生突变或许就会导致癌症发生。聚合酶θ（POLθ）是一种容易出错的聚合酶，这种聚合酶的缺失在携带乳腺癌易感蛋白1和2（BRCA1/2）突变的癌细胞中是合成致死性的。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“POLθ processes ssDNA gaps and promotes replication fork progression in BRCA1-deficient cells”的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过研究发现，通过靶向作用POLθ酶类或许就能阻断癌症疗法中DNA的产生；研究者指出，如果BRCA1或BRCA2基因发生突变，个体患乳腺癌和卵巢癌的可能性就会分别增加85%和53%。

尽管BRCA1和BRCA2的突变会支持失控的细胞生长，然而这些突变也会导致细胞中遗传物质的不稳定性，因此，这种类型的癌细胞通常会依赖于其它能够补偿这些缺陷的修复机制。携带BRCA1或BRCA2基因突变的细胞对其它基因的依赖可以被视为癌细胞的致命弱点，因为靶向作用其它DNA修复基因会产生一种合成性的致死性关联。研究者Joanna Loizou解释道，合成致死性（synthetic lethality）作为治疗乳腺癌和卵巢癌的一种疗法概念，能特异性地阻断癌细胞的分裂，同时还能允许健康细胞不受影响，这种治疗概念要比传统的化疗手段更具优势。

通过靶向作用特殊的聚合酶θ或能阻断癌症疗法中DNA的产生。

图片来源：Cell Reports (2022). DOI:10.1016/j.celrep.2022.111716

文章中，研究人员重点研究了POLθ酶，其是细胞DNA修复机器的关键组分，而该酶类的缺失在BRCA1突变时是合成致死性的，POLθ被认为在修复DNA双链断裂过程中扮演着重要角色。研究者发现，除了这一重要角色外，POLθ还能填补DNA复制过程中所产生的单链DNA缺口。

如今研究人员证明了POLθ此前并未被发现的特殊功能，或有望帮助深入理解其介导的DNA修复机制以及在DNA复制过程中所扮演的重要角色，通过利用药物来抑制POLθ的功能，研究人员就能让携带BRCA1突变的癌细胞中的遗传物质失去平衡，并进一步减缓细胞分裂以及阻断细胞的生长。一种类似的方法能通过抑制PARP的功能来成功用于癌症疗法，PARP是一种类似于POLθ酶的蛋白，其与BRCA1缺陷的细胞有着合成致死性的关联；在临床应用中，基于PARP的疗法被发现是非常成功的，但研究人员也发现了患者机体会出现一定的抗性肿瘤。

研究者Loizou指出，这或许就能帮助我们更加详细地解析机体DNA的修复机制并识别出额外的潜在治疗性通路。综上，本文研究结果揭示了酶类POLθ和BRCA1之间的合成致死性特性，对于POLθ抑制剂在临床试验中的使用提供了非常重要的见解。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Anna Schrempf，Sara Bernardo，Emili A. Arasa Verge, et al. POLθ processes ssDNA gaps and promotes replication fork progression in BRCA1-deficient cells, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111716