全球首个"人源全组分"骨髓模型问世！Cell Stem Cell：3D 复刻造血微环境，血癌研究告别动物实验

我们体内的 “造血工厂”——骨髓，是个由成骨细胞、血管、神经、免疫细胞等多种组分构成的复杂网络，它默默维系着血细胞生成，一旦功能失常（如血癌发生），就会引发严重健康危机。几十年来，科学家们一直依赖动物实验或简化细胞系统研究骨髓，但始终无法复现人体骨髓的真实复杂性。

如今，巴塞尔大学和巴塞尔大学医院的研究团队在《细胞・干细胞》杂志上报告了一项突破性成果：他们成功构建出全球首个完全由人类细胞构成的 3D 骨髓骨内膜龛模型（eVON），首次整合了血管、神经、免疫细胞等所有关键组分，为血癌研究、药物测试和个性化治疗开辟了全新路径。

骨髓中的骨内膜龛是造血的核心微环境，位于骨表面附近，不仅调控正常血细胞生成，还与血癌的化疗抵抗密切相关。这个微环境的构成极其复杂，包含血管网络、成骨细胞、周细胞、交感神经纤维和巨噬细胞等多种细胞，且各组分间通过精准的分子信号协同作用。在此之前，没有任何一个人源模型能完整复现这种结构与功能的完整性，而 eVON 模型的出现彻底改变了这一局面。

研究团队的构建思路源于对人体骨髓发育的模拟：他们首先选用羟基磷灰石制成的 3D 多孔支架，这种天然矿物质与人体骨小梁的无机成分和结构高度相似，为细胞生长提供了理想的物理支撑。随后，他们利用人类诱导多能干细胞（hiPSC），通过发育导向的分化策略，让干细胞逐步形成成骨细胞、血管内皮细胞、周细胞等基础组分。更令人惊叹的是，这个模型还自发分化出了此前从未在人源骨髓模型中出现的关键细胞——TH+交感神经纤维和 CD68+巨噬细胞样细胞，形成了完整的神经-血管-免疫网络，与天然人类骨内膜龛的细胞组成几乎一致。

这个宏观尺度的 3D 模型（直径可达 8 毫米）不仅在结构上高度仿真，功能上更是表现出众。模型中的血管网络直径在 5-30μm 之间，与人体骨髓内的小动脉尺寸匹配，且血管壁上覆盖着周细胞，部分还形成了 fenestrations（窗孔）结构，能高效支持物质交换；模型还会持续表达 CXCL12、KITLG、VEGF-A 等关键造血信号分子，与天然骨髓的信号表达模式一致。当研究人员将脐带血来源的造血干祖细胞（HSPC）植入模型后，这些细胞能在其中维持造血功能长达数周，甚至在移植到小鼠体内后，仍能实现多谱系血细胞重建，证明模型完全具备支持功能性造血的能力。

更具临床价值的是，这个模型为血癌研究提供了前所未有的精准平台。急性髓系白血病（AML）是一种与骨髓微环境密切相关的血癌，其癌细胞常利用骨内膜龛实现化疗抵抗。eVON 模型能特异性促进 CD33+髓系细胞的增殖——CD33 分子在 85%-90% 的 AML 原始细胞中表达，是免疫治疗的关键靶点；同时，通过调节 VEGF-A 浓度，模型还能模拟 AML 中常见的血管紊乱重塑现象，为研究血癌的血管依赖机制提供了理想工具。此外，研究团队还证实，WTC、Wibj、409B2 三种不同 hiPSC 系都能稳定生成 eVON 模型，且模型可被分子扰动（如 VEGF 抑制剂、CXCR4 拮抗剂），为高通量药物筛选奠定了基础。

“我们通过小鼠研究对骨髓的工作机制已有较多了解，但 eVON 模型让我们首次在人类细胞构成的环境中研究造血过程，” 研究负责人 Ivan Martin 表示。这个模型完美契合了学术界减少、优化和替代动物实验的趋势，未来有望大幅降低骨髓相关研究对动物模型的依赖。对于药物研发而言，研究人员计划进一步缩小模型尺寸，实现多剂量、多药物的并行测试；而在个性化医疗领域，该模型的成功为创建患者特异性骨髓模型铺平了道路，未来或许能从血癌患者身上获取细胞，构建专属的 eVON 模型，测试不同疗法的效果，为每位患者量身定制最优治疗方案。

从结构复刻到功能重现，再到临床转化潜力，eVON 模型不仅是骨髓研究的里程碑，更标志着血癌等造血系统疾病的研究进入了 “人源化” 时代。随着技术的不断优化，这个 3D “造血工厂” 有望成为连接基础研究与临床应用的关键桥梁，让血癌治疗更精准、更高效。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Qing Li et al. Macro-scale, scaffold-assisted model of the human bone marrow endosteal niche using hiPSC-vascularized osteoblastic organoids. Cell Stem Cell, 2025; DOI: 10.1016/j.stem.2025.10.009.