PNAS：震惊！发现实验室中经常用来标记DNA的化合物5EdU具有抗癌特性，有可能用于治疗脑癌

一种叫做5-乙炔基-2脱氧尿苷（5-ethynyl-2'-deoxyuridine, 5EdU）的分子在实验室实验中通常被用来标记DNA。在一项新的研究中，来自美国北卡罗莱纳大学医学院的研究人员吃惊地发现5EdU实际上被人体细胞识别为DNA损伤，引发一种失控的DNA修复过程，最终对受影响的细胞（包括癌细胞）是致命的。这一发现指出，鉴于EdU的毒性及其对快速分裂的细胞的选择性，有可能将它作为癌症治疗的基础。相关研究结果于2022年8月22日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Nucleotide excision repair removes thymidine analog 5-ethynyl-2′-deoxyuridine from the mammalian genome”。

论文通讯作者、北卡罗莱纳大学医学院生物化学与生物物理学教授Aziz Sancar博士说，“EdU的意外特性表明值得对它的潜力进行进一步研究，特别是针对脑癌。我们想强调的是，这是一个基本但重要的科学发现。科学界还有很多工作要做，以弄清EdU是否真地能成为一种抗癌武器。”

EdU基本上是一种流行的科学工具，在2008年首次作为DNA构成单元胸腺嘧啶（T）的类似物或化学模拟物被合成，另外三种DNA构成单元是腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）。科学家们在实验室实验中向细胞中添加EdU，以取代DNA中的T。与其他T类似物不同，它有一种方便的可与荧光探针分子紧密结合的化学“手柄”。因此，它可以相对容易和有效地用于标记和追踪DNA，比如可用于研究细胞分裂过程中的DNA复制过程。

自2008年以来，科学家们已以这种方式使用EdU作为工具，并在数千项研究中发表。因在DNA修复方面的开创性工作，Sancar获得2015年诺贝尔化学奖。当他的实验室开始使用EdU时，他的团队意外地观察到EdU标记的DNA会触发DNA修复反应，即使它没有暴露在DNA破坏剂（比如紫外线）中。Sancar说，“这让人很震惊。所以我们决定进一步探索它。”

胸苷类似物整合到人类基因组中和通过核苷酸切除修复去除EdU。图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2210176119。

对这一奇怪的观察进行跟踪，这些作者发现，由于目前仍不清楚的原因，EdU改变了DNA，引发了一种叫做核苷酸切除修复（nucleotide excision repair）的修复反应。这个过程包括移除一小段受损的DNA并重新合成一条替代链。这是修复紫外线、香烟烟雾和改变DNA的化疗药物造成的大多数损伤的机制。他们以高分辨率绘制了EdU诱导的切除修复图，并发现它发生在整个基因组中，而且显然是一次又一次地发生，因为每条新的修复链都包括EdU，从而引发了新的修复反应。

人们已经知道EdU对细胞有中度毒性，尽管其毒性机制一直是个谜。这些作者的发现强有力地表明，EdU通过诱导无效切除修复的失控过程来杀死细胞，这最终导致细胞通过一种称为细胞凋亡的程序性细胞死亡过程来自我终止。

Sancar说，这一发现本身就很有趣，因为它表明使用EdU标记DNA的科学家们需要考虑到它会触发失控的切除修复。

Sancar说，“就在我们说话的时候，成百上千的科学家们在实验室实验中使用EdU来研究DNA复制和细胞增殖，却不知道人体细胞会将其检测为DNA损伤。”

Sancar及其同事们还意识到，EdU的特性可能使它成为一种有效的脑癌药物，因为EdU只在分裂活跃的细胞中被整合到DNA中，而在大脑中，大多数健康细胞是不分裂的。因此，原则上，EdU可以杀死快速分裂的癌变脑细胞，而不影响非分裂的健康脑细胞。

Sancar和他的团队希望与其他研究人员进行后续合作，研究EdU作为一种抗癌剂的特性。Sancar说，“先前的研究已发现EdU杀死包括脑癌细胞在内的癌细胞的证据，但奇怪的是，从来没有人对这些结果进行跟踪研究。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Li Wang et al. Nucleotide excision repair removes thymidine analog 5-ethynyl-2′-deoxyuridine from the mammalian genome. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2210176119.