PNAS：科学家有望开发出能有效逆转人类炎性肠病的新型化合物

法尼酯X受体(FXR，Farnesoid X Receptor)的多效性作用是机体肠道健康所必需的，反过来，肠道中FXR信号的减少往往常见于炎性肠病（IBDs）中。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“FXR mediates ILC-intrinsic responses to intestinal inflammation”的研究报告中，来自索尔克研究所等机构的科学家们通过研究表示，一种特殊药物或能扮演诸如肠道中的一个主要的复位开关的角色；此外，这种名为FexD的化合物被发现能降低小鼠机体中的胆固醇水平，并帮助燃烧脂肪且能抵御结直肠癌的发生，如今，在这项最新研究中，研究人员发现，FexD或能预防并逆转炎性肠病小鼠模型机体中的肠道炎症发生。

研究者Ronald Evans教授说道，我们所开发的药物FexD或能提供一种新方法来帮助恢复消化系统的平衡，从而帮助治疗目前难以应对的炎性肠病。炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其主要特点表现为肠道中免疫细胞和称之为细胞因子的言行信号分子的过量产生，当前的疗法大多会通过抑制机体整体的免疫系统或通过靶向作用个别的细胞因子来发挥作用，但也仅对部分患者有效，且其会产生大量的副作用。

二十多年来，研究者Evans的实验室一直在研究FXR受体，其是一种主要的调节蛋白，能感知运输到消化系统中的胆汁酸，从而帮助消化食物和吸收营养；当在一餐开始时FXR检测到了胆汁酸的变化，其就会通过开启与关闭与机体消化、血糖和脂肪代谢相关的几十个细胞程序，从而使得机体为食物的涌入做好准备。早在2015年，研究人员就开发了一种名为fexaramine(FXR受体激动剂)的药物，其能激活肠道中的FXR，最开始研究者发现，该药物能阻止小鼠体重增加并控制血糖水平；而在2019年时，研究者发现，作为替代fexaramine的最新版本，FexD分子也能预防肠道中干细胞所发生的癌症相关改变，本文中，研究者则发现，FXR在调节机体炎症方面扮演着非常重要的角色。

图片来源：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2213041119

研究者Michael Downes说道，每次当你吃东西时，当肠道细胞遭遇新的分子时就会在肠道中引起少量炎症发生，而FXR能确保在正常进食的过程中炎症维持在一个可控的水平下。这项最新研究中，研究人员发现，FXR能被用来减缓人类炎症所驱动疾病的疾病症状，当演剧人员给予炎性肠病小鼠每天服用一定剂量的FexD时（无论是在肠道炎症发生前还是发生后），该药物都能预防或治疗机体炎症，而通过激活FXR，FexD就能减少一类称之为先天性淋巴细胞的高度炎性免疫细胞的浸润水平，反过来，已经参与到炎性肠病发病过程中的细胞因子的水平也会在健康小鼠体内降低至正常水平。

当研究者激活FXR时，他们就能恢复肠道中适当的信号通路，从而使得炎性事件恢复到一个平衡的状态下；由于FXR的作用更像是一个复位按钮，而不是免疫系统的关闭开关，而且细胞因子并不会被FexD完全阻断，这就意味着，当摄入一定剂量的FexD后，免疫系统会以一种正常的方式持续发挥功能；这种化合物仍然必须进行优化从而用于人类，且在临床试验中进行测试，但研究人员表示，本文研究结果或能提供关于机体肠道健康和炎症之间复杂关联的重要信息，并最终帮助开发治疗人类炎性肠病的新型疗法。

在炎性肠病患者中，研究人员的策略有可能在预防疾病发作方面变得非常有效，且能作为一种长期的维持性药物；综上，本文研究结果表明，FXR或能作为肠道中先天性淋巴细胞的内在调节子，且能作为未来开发治疗人类炎性肠病新型疗法的一种潜在的治疗性靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ting Fu,Yuwenbin Li,Tae Gyu Oh, et al. FXR mediates ILC-intrinsic responses to intestinal inflammation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2213041119