Nature子刊：定制的蛋白质受体帮助T细胞更有效地靶向实体瘤

癌症免疫疗法，尤其是利用T细胞的疗法，在治疗血癌方面展现出巨大潜力。经过生物工程改造的T细胞，特别是装备了嵌合抗原受体的CAR-T细胞，已经彻底改变了癌症治疗格局。然而，尽管它们在对抗某些血癌方面取得了显著成果，但在应对实体瘤（如乳腺癌、肺癌和前列腺癌）方面却收效甚微。

一个主要障碍是肿瘤微环境，这是一个由多种细胞和分子组成的混合体，能够抑制免疫反应。在大多数实体瘤中，抑制性信号占据主导，而有益的刺激性信号则微弱或完全缺失。由于工程化T细胞的活性和功能依赖于这些环境信号，它们往往难以发挥作用。这促使科学家们探索为T细胞构建额外受体的方法，使其能够接收肿瘤特异性信号并做出更强有力的反应。

研究人员曾尝试创建能够感知并对TME做出反应的受体，但设计过程非常困难，因为构建定制的信号蛋白是一项复杂的任务。同时，目前大多数方法严重依赖试错，这最终使得人们难以控制这些合成受体在对抗肿瘤时的实际行为。

计算设计解决方案

如今，由洛桑联邦理工学院的Patrick Barth和洛桑大学/沃州大学医院的Caroline Arber领导的团队，开发了一个从头设计合成蛋白受体的计算平台。这些被称为T-SenSERs的受体，经过工程化改造，能够检测肿瘤中存在的可溶性信号，并将其转化为共刺激信号或细胞因子样信号，从而增强T细胞活性。当与传统的CAR-T细胞结合使用时，这些合成受体在肺癌和多发性骨髓瘤模型中增强了其抗肿瘤效果。这项研究发表在《自然·生物医学工程》杂志上。

该计算平台能够通过设计和组合不同的蛋白质结构域来组装人工受体，就像用分子乐高积木搭建一样。每个受体包括一个结合肿瘤相关信号的外部结构域、一个将该信号跨细胞膜传递的中间区域，以及一个在T细胞内部激活有用功能的内部结构域。

"这种方法与当前蛋白质设计方法的不同之处在于，它不将蛋白质视为刚性结构，"Barth说。"相反，它将蛋白质建模为动态的、形态可变的机器——这让研究人员首次能够看到信号是如何通过这些合成受体传递以控制细胞行为的。"

测试T-SenSERs

利用该平台，团队创建了两个T-SenSER家族：一个响应VEGF（一种促进血管生长且在肿瘤中常见的蛋白质），另一个响应CSF1（一种对肿瘤中免疫细胞行为产生负面影响的蛋白质）。他们设计了18个版本，并根据模拟和实验室测试筛选出性能最佳的受体。

测试时，同时装备了CAR和T-SenSER的T细胞对肿瘤的反应比单独的CAR-T细胞更强烈，并且显示出配体特异性活性，忠实地反映了设计方法所编码的信号程序。

感知VEGF的版本仅在VEGF存在时才激活T细胞，而感知CSF1的版本即使在没有CSF1的情况下也能提供小幅的基线增强，但在配体存在时会增强其效果。在肺癌和骨髓瘤的小鼠模型中，携带这些合成受体的T细胞表现出更好的肿瘤控制效果和更长的生存期。

重要的是，团队发现他们的设计方法允许他们微调受体的行为，选择它应该是"持续激活"、"配体依赖"还是介于两者之间。

"这项研究首次展示了具有可编程信号功能的单次跨膜、多结构域受体的计算设计，并为加速开发具有定制传感和响应能力的合成生物传感器铺平了道路，可用于基础和转化细胞工程应用，"Barth说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jan A. Rath et al, Computational design of synthetic receptors with programmable signalling activity for enhanced cancer T cell therapy, Nature Biomedical Engineering (2025). DOI: 10.1038/s41551-025-01532-3.