《科学》子刊：脾脏竟是抗癌免疫治疗的“兵工厂”！麻省理工科学家发现，脾脏内耗竭中期CD8+T细胞是响应免疫治疗、向肿瘤浸润的主力

近日，麻省理工学院（MIT）科赫综合癌症研究所的研究者们在Science Immunology期刊发表的研究成果，就揭示了脾脏在癌症免疫治疗时代的全新价值：脾脏白髓内有一批处于耗竭中期（Intermediate-exhausted）的CD8⁺T细胞，它们会在免疫检查点抑制剂（ICB）治疗时大量扩增并转变表型，成为向肿瘤浸润的CD8⁺T细胞主力[1]。脾脏，行！

论文首页截图

免疫治疗都用到2024年了，科学界当然不至于对免疫治疗的起效流程还是两眼一抹黑，但有一个问题确实悬而未决：响应免疫治疗召唤、浸润到肿瘤部位的肿瘤特异性CD8⁺T细胞，是从全身哪些部位来的呢？至少目前来看，它们肯定不只是肿瘤内的“原住民”，也不会只来自肿瘤引流淋巴结（tdLN）[2]，那按解剖部位和生理功能盘一下，很快就轮到脾脏了。

MIT研究者们选用了特异性表达SIY模型抗原的肺癌细胞，向小鼠皮下植入癌细胞、再用ICB进行治疗，以此来追踪肿瘤特异性CD8⁺T细胞的动态；在ICB有效延缓肿瘤生长的同时，小鼠脾脏内同步发生了极为明显的SIY反应性CD8⁺T细胞积聚，发生部位属于脾脏白髓（white pulp），白髓也是这些肿瘤反应性CD8⁺T细胞在ICB治疗后扩增的主要场所。

ICB治疗后，肿瘤反应性CD8⁺T细胞在脾脏白髓内积聚

借助单细胞RNA测序和T细胞受体（TCR）测序，研究者们进一步分析了肿瘤内、tdLN和脾脏白髓的肿瘤反应性CD8⁺T细胞转录表型，肿瘤内以终末耗竭表型为主、tdLN里更多是前体/祖细胞T细胞都很合理，但白髓中的CD8⁺T细胞则独自处在耗竭中期状态，它们和tdLN中的同类是ICB治疗后，发生数量显著扩增的主要CD8⁺T细胞群体。

而ICB治疗后CD8⁺T细胞数量的扩增，还同步伴随着TCR库多样性（ TCR repertoire diversity）的下降，说明扩增的只是一小部分具有肿瘤反应性的CD8⁺T细胞，而它们实际上的源头都是前体T细胞，还得完成前体T细胞→祖细胞T细胞→耗竭中期CD8⁺T细胞的三步走，并在脾脏完成关键的表型转化（祖细胞T细胞转变为耗竭中期状态、发生扩增的“中间1型”）；而调控这一过程的“催化剂”，则是少量被树突状细胞交叉呈递到脾脏的抗原，一点就够。

肿瘤反应性CD8⁺T细胞们离开脾脏到其它部位，例如tdLN和肿瘤内部后，就各走各的表型转变之路了。而被ICB主要调动起来的，就是在进化曲线上下一步即将走向终末耗竭（“耗竭1型”）的“中间1型”细胞：过继性细胞转移实验再次证实，“中间1型”细胞们首先在脾脏白髓扩增，然后就向tdLN转移并发生致敏（T cell priming），再浸润到肿瘤战场之中。

来自脾脏的肿瘤反应性CD8⁺T细胞是响应ICB治疗的主力

脾脏真不愧是免疫器官、造血器官和储血器官，免疫治疗调动的CD8⁺T细胞大部队驻扎在这里就很合理，接下来科学家们就可以多想点招，让脾脏里的CD8⁺T细胞们出动得更多更凶猛，免疫治疗的效果不就上来了嘛。

参考文献：

[1]Morgan D M, Horton B L, Bhandarkar V, et al. Expansion of tumor-reactive CD8+ T cell clonotypes occurs in the spleen in response to immune checkpoint blockade[J]. Science Immunology, 2024, 9(99): eadi3487.

[2]Wu T D, Madireddi S, de Almeida P E, et al. Peripheral T cell expansion predicts tumour infiltration and clinical response[J]. Nature, 2020, 579(7798): 274-278.