Nature Immunology：通过诱导Foxp3恢复对自身免疫的控制

自身免疫性炎症和疾病造成的环境导致调节性T(Treg)细胞功能缺陷。新的数据表明，在持续的自身免疫性炎症过程中，在这些Treg细胞中诱导foxp3的表达可以恢复对致病t细胞功能的控制，并解决小鼠的炎症和病理问题。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34426689/

Foxp3表达的调节性T(Treg)细胞是预防自身免疫性疾病发展所必需的，Foxp3缺陷的皮屑小鼠和由FOXP3突变引起的人类遗传病IPEX综合征都表明了这一点。Scurfy小鼠发生致命性自身免疫性炎症，而IPEX患者发生肝、肺和皮肤等多个器官的自身免疫性疾病，两者都是由Treg细胞功能障碍引起的致病T细胞活动失控所致。然而，在自身免疫性炎症中，高水平的促炎细胞因子(如白细胞介素(IL)-6或I型和II型干扰素)可以减弱Foxp3的表达，减少Treg细胞的数量和/或功能，然而，Treg细胞的功能是否能够在自身免疫性炎症中恢复尚不清楚。在本期《自然免疫学》中，Hu等人研究表明，在功能障碍的Treg细胞中诱导Foxp3可以逆转小鼠已建立的致死性自身免疫性炎症，揭示了所谓恢复的Treg细胞在单细胞水平上的特征，并证明了在自身反应性T细胞中诱导Foxp3作为治疗自身免疫性疾病的一种治疗方法的概念。

Hu等人开发了一种名为Foxp3LSL的Foxp3敲入小鼠品系，作为Treg细胞修复的模型。Foxp3LSL的天然形式只产生Thy1.1蛋白，这是因为在编码区的5ʹ末端插入了loxP-Thy1.1-Stop-loxP。因此，Treg细胞承诺的和Foxp3转录的T细胞不产生功能蛋白，因此不具有任何免疫抑制活性。然而，使用他莫昔芬诱导的Cre(Cd4CreERT2)，漂浮区被切除，Foxp3位点不可逆地切换到GFP-Foxp3，GFP-Foxp3在内源性Foxp3基因调控下产生功能性Foxp3蛋白，因此，功能障碍的细胞被恢复为功能Treg细胞。

在功能障碍的Treg细胞中诱导Foxp3表达的转基因系统

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34426689/

为自身免疫性疾病中的自身反应性致病T细胞如何在体内转化为治疗性T细胞提供了洞察力。他们的研究表明，即使在自身免疫条件下，功能失调的Treg细胞或Treg狂热分子即使在没有功能性Foxp3蛋白的情况下也能维持，一旦功能性Foxp3蛋白恢复，这些自我反应性T细胞就会转化为功能性Treg细胞克隆，从而可能抑制所有致病T细胞。因此，这些新数据为将多克隆自反应性T细胞转化为治疗性Treg细胞来治疗自身免疫性疾病提供了证据。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Masahiro Ono et al. Restoring control over autoimmunity by inducing Foxp3. Nat Immunol. 2021 Sep;22(9):1080-1082.