JAMA子刊：斯坦福科学家揭示新抑郁症亚型，患者执行功能和反应抑制受损，且存在持续的认知障碍

因为众所周知的原因，这几天，抑郁症再次成为了大家讨论的热点。尽管统称为抑郁症，但抑郁症是一类异质性很高的疾病，患者的表现和症状各不相同，对治疗药物的反应程度也相差很多。

在最近的JAMA Network Open杂志上，斯坦福大学的研究团队揭示了一种新的抑郁症亚型——认知生物型（cognitive biotype），患者表现出执行功能和反应抑制的显著缺陷，且存在认知障碍，约占重度抑郁症患者的27%，患者通常对标准抗抑郁药物反应较差，而可能受益于认知功能障碍治疗[1]。

重度抑郁症（MDD）相关认知障碍此前已经有了一些研究，但研究缺乏一致的认知功能检测，并且没有根据认知障碍的程度进行分层。

研究团队曾发现，一部分MDD患者在年轻至中年阶段，与健康对照相比，在认知测试方面的表现开始出现明显的下降，即使坚持抗抑郁治疗也是如此，并且与治疗未达到缓解有关。未缓解患者的特征包括背外侧前额叶皮层（dLPFC）的激活减少和连接改变[2-5]，这是大脑中认知控制回路中必不可少的。

基于这些发现，研究团队曾提出，可以根据大脑神经通路功能障碍的类型对抑郁症和焦虑症进行分类，跨越传统的诊断，更好地体现抑郁症和焦虑症中的异质性。

在本次的研究中，他们使用聚类分析的机器学习方法，识别出了一个被他们命名为认知失控生物型（简称为认知生物型）的抑郁症亚型。

研究纳入了预测抑郁症优化治疗国际研究（iSPOT-D）中2008年12月1日至2013年9月30日之间入组的1008例MDD患者，有96例参与者完成了成像分析的子研究。在iSPOT-D中，参与者以1:1:1的比例随机分配到任一种常用抗抑郁药物治疗组中，包括艾司西酞普兰、舍曲林和长效文拉法辛，在治疗8周后进行疗效评估。共有712例参与者完成了治疗。

总参与者的年龄为18-65岁，平均年龄37.8岁，57%为女性，子研究参与者的平均年龄为34.5岁，47%为女性。

在基线时和治疗后，参与者需要接受17项汉密尔顿抑郁评定量表（HRSD-17）和16项抑郁症状快速清单-自我报告（QIDS-SR-16）的抑郁症状评估，以及社会和职业功能评估，另外，还需要接受9个认知领域的测试，包括持续注意力、认知灵活性决策速度、执行功能、信息处理速度、意识活动反应速度、反应抑制、言语记忆和工作记忆。

成像分析子研究中，参与者在进行反应抑制评估的Go/NoGo测试（测试要求参与者看到绿色“Go”时用最快速度按下按钮，红色“NoGo”时不要按）时，接受功能性磁共振成像（fMRI）。

总的来说，有27%的参与者被归类为认知生物型MDD，所有认知指标明显受损，其中目标导向的执行功能和反应抑制两项受损最为严重，这些参与者在提前计划、自我控制、有干扰的情况下保持注意力和克制不当行为方面有明显的困难。

与认知测试表现均在健康范围内的对照组相比，他们的HRSD-17抑郁症状严重程度略高，信息处理速度较慢，意识活动反应迟缓，夜间醒来更多，醒得早且睡眠时间少，但自我批判/自责明显减少。

认知生物型（Positive）和对照组（Negative）在9个认知领域测试中的表现对比

基线时，认知生物型亚组相比对照组即表现出更严重的功能损伤，认知测试时，dLPFC和背侧前扣带（dACC）中的神经激活显著减少。

认知生物型和对照组的dLPFC和dACC神经激活对比

认知生物型亚组相比对照组，抗抑郁药物治疗反应率和缓解率更低（54.8% vs. 64.9%；38.8% vs. 47.7%），尤其是舍曲林（48.4% vs. 72.5%；35.9% vs. 50.0%）。治疗后，认知生物型亚组的认知障碍持续存在，比健康均值低至少0.2标准差，而对照组的认知功能则有所改善，执行功能和反应抑制领域尤为明显。

因此，总体来看，这项研究揭示了一种抑郁症的亚型——认知生物型，其特征是认知控制的两个领域，执行功能和反应抑制的显著受损。这类患者信息处理速度慢，失眠较为严重，社会心理功能差，大脑认知控制回路的神经功能减弱，一线抗抑郁药物治疗结局不理想，而且研究观察到了认知控制回路中dLPFC和dACC的激活减少，这表明这一亚型存在独特的神经学机制。

研究人员指出，行为测试和成像可以帮助诊断更加具体的抑郁症亚型，指导精准治疗，相比现在的“一刀切”会让患者获益更多。目前，斯坦福精准精神卫生与健康中心和斯坦福转化精准精神卫生门诊正在合作研究一种特异性靶向dLPFC的药物，胍法辛，他们认为这种药物可能对认知生物型抑郁症患者更有效。

参考文献：

[1] Hack L M, Tozzi L, Zenteno S, et al. A Cognitive Biotype of Depression and Symptoms, Behavior Measures, Neural Circuits, and Differential Treatment Outcomes: A Prespecified Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Network Open, 2023, 6(6): e2318411-e2318411.

[2] Shilyansky C, Williams LM, Gyurak A, et al. Effect of antidepressant treatment on cognitive impairments associated with depression: a randomised longitudinal study. Lancet Psychiatry, 2016, 3(5): 425-435.

[3] Etkin A, Patenaude B, Song YJ, et al. A cognitive-emotional biomarker for predicting remission with antidepressant medications: a report from the iSPOT-D trial.  Neuropsychopharmacology, 2015, 40(6): 1332-1342.

[4] Gyurak A, Patenaude B, Korgaonkar M S, et al. Frontoparietal activation during response inhibition predicts remission to antidepressants in patients with major depression[J]. Biological Psychiatry, 2016, 79(4): 274-281.

[5] Tozzi L, Goldstein-Piekarski A N, Korgaonkar M S, et al. Connectivity of the cognitive control network during response inhibition as a predictive and response biomarker in major depression: evidence from a randomized clinical trial[J]. Biological psychiatry, 2020, 87(5): 462-472.