棕榈酸喂出斑马鱼脂肪肝，跨物种复现人鼠关键通路！Sci Rep揭示代谢相关脂肪性肝病研究新工具

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）已成为全球高发的肝脏疾病，影响数千万人群，可从单纯肝脂肪变性进展为肝炎、肝硬化甚至肝癌，还常伴随心血管疾病等并发症，但至今其核心发病机制仍未完全明确。传统研究多依赖啮齿类动物模型，却存在饲养成本高、实验周期长及生理差异等局限，难以完全模拟人类MAFLD的复杂性。

近日，发表于Sci Rep的一项研究Bhattacharya D, Kaushal S, Chakraborty B, et al. Zebrafish model of palmitic acid induced MAFLD recapitulates pathways conserved in mice and humans打破这一困境，成功建立棕榈酸诱导的斑马鱼MAFLD模型，不仅呈现典型疾病特征，还复现了小鼠与人类的关键疾病通路，为该疾病的机制探索与干预研究提供了新工具。

研究团队选取5-6月龄雄性斑马鱼以排除性别和年龄对代谢的干扰，将其分为对照组与棕榈酸处理组（PA组），PA组接受含7%棕榈酸的饲料过量喂养8周。结果显示，PA组斑马鱼在4周时即出现显著体重增加，实验结束时肝体比（肝脏重量/体重）显著高于对照组，提示肝脏肿大；H&E染色显示PA组肝脏结构紊乱，油红O与BODIPY染色进一步证实肝脏存在大量脂滴积累，明确肝脂肪变性表型形成。

图1. 棕榈酸处理导致斑马鱼体长、体重增加及肝脏脂质积累

分子层面，定量PCR检测发现PA组肝脏中脂生成关键基因（acc、fasn、hmgcs1、hmgcra）显著上调，表明脂质合成增强；免疫印迹结果显示，调控脂代谢与糖代谢的蛋白（SIRT1、SREBP-1c、CEBPA、PGC-1α）表达升高。同时，PA组出现内质网应激激活，atf6、xbp1等内质网应激基因表达上调；线粒体未折叠蛋白反应通路激活，hspd1、clpp等相关基因表达增加；氧化磷酸化相关基因（uqcrc2、cox4i1、sdha等）在mRNA和蛋白水平均失调，提示线粒体功能障碍。此外，PA组活性氧水平显著升高，炎症因子il1β、il8的mRNA表达增加，抗氧化基因gpx1a上调，表明氧化应激与炎症反应被激活。

图2. 棕榈酸处理导致斑马鱼肝脏脂质代谢、内质网应激及相关通路基因表达异常

为探索疾病可逆性，研究团队对PA喂养后的斑马鱼进行1个月热量限制干预，仅每日给予一次对照组饲料。结果显示，CR组斑马鱼体重逐渐恢复至对照组水平，油红O染色量化显示肝脏脂滴面积显著减少，脂生成基因表达下调，证实热量限制可逆转棕榈酸诱导的肝脂肪变性。

图3. 热量限制改善斑马鱼体重、肝脏脂质积累及脂质代谢相关基因表达

转录组分析发现，PA组与对照组肝脏存在1137个差异表达基因（345个下调、792个上调），这些基因富集于脂质转运、胆固醇代谢、胰岛素分泌等MAFLD核心通路，还筛选出inha、gck、ces2a、id3等新候选生物标志物（如inha显著上调，其与ID3的相互作用或参与疾病进展）。跨物种比较显示，该斑马鱼模型与高果糖饮食诱导的小鼠MAFLD模型在脂质代谢、胆固醇合成等通路显著重叠，且与人类MAFLD患者的差异基因（如脂生成基因fasn、炎症基因tgfβ1）表达趋势一致，证实模型的跨物种保守性。

图4. 棕榈酸诱导斑马鱼模型与高果糖饮食小鼠MAFLD模型的通路重叠分析

图5. 斑马鱼与人类MAFLD模型差异表达基因对比

综上，这项研究以棕榈酸诱导建立的斑马鱼MAFLD模型为核心，既在病理（肝脂肪变性、炎症）和分子（脂代谢紊乱、内质网应激、线粒体功能障碍）层面复现了小鼠与人类的疾病特征，又通过转录组分析挖掘出新型生物标志物与通路，为解析MAFLD复杂机制提供新思路。同时，热量限制可逆转模型肝脂肪变性的结果，也为非药物干预提供实验依据。该模型兼具低成本、短周期及生理相关性优势，未来有望成为MAFLD机制研究、药物筛选的重要工具，助力破解这一全球高发肝病的临床研究难题，为千万患者带来新的治疗希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Bhattacharya D, Kaushal S, Chakraborty B, et al. Zebrafish model of palmitic acid induced MAFLD recapitulates pathways conserved in mice and humans. Sci Rep. 2025;15(1):33343. Published 2025 Sep 29. doi:10.1038/s41598-025-13154-5