BP：华山医院团队首次发现，是否挑食/用电脑等是阿尔茨海默病的新风险因素

时至今日，阿尔茨海默病（AD）仍是一种极其难治的疾病。

虽然靶向β淀粉样蛋白的单抗类药物已经显示出一定的疗效，但是效果仍有限。

近年来，有很多研究尝试找到AD的风险因素，希望能帮助人类找到预防AD的方法。然而，之前的研究是基于假设风险因素展开的，因此，有很多未知的风险因素有可能被忽略了。

我们都知道，AD受遗传影响很大，遗传风险高达60%-80%。随着NGS技术在AD领域的应用，越来越多的AD相关基因被科学家挖掘出来。通过这些风险基因，就有可能找到与AD存在因果关联的风险因素[1]。

近日，由复旦大学附属华山医院郁金泰和董强领衔的团队，在医学神经精神领域顶级期刊Biological Psychiatry上发表重要成果[2]。

他们基于英国生物库（UKB）502493名参与者的表型和基因组数据，生成了AD多基因风险评分（AD-PRS），然后开展了全表型关联研究（PheWAS），确定了39种与AD显著相关的风险因素。最值得注意的是，基础代谢率、瘦体重、电脑使用情况、户外暴露时长和是否挑食这5个风险因素首次被揭示与AD风险相关。

据了解，这也是迄今为止第一个全面和严格地评估广泛风险因素对AD的影响的研究。

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接下来，我们就来看看这项研究是如何开展的。

研究人员纳入了来自英国生物库（UKB）的502493名参与者（38-73岁），首先基于一项既往AD大样本量GWAS[3]，构建PRS评分作为自变量，并与10大类共4171种表型进行PheWAS分析，以初步评估和AD遗传风险相关的因素。

PheWAS分析确定了84种风险因素，包括8个社会人口统计学指标（占该大类指标的8.9%，下同）、33个人体测量指标（11.7%）、18个生活方式和环境因素（1.01%）、5种身体健康状况（5.95%）、8种药物及手术（0.45%）、11个认知功能指标（22.4%）和1个性别特异性因素（3.22%），可见认知功能与人体测量指标类表型有较大比例与AD遗传风险关联显著，而就业、心理健康及幼年因素均无显著结果。

紧接着，研究者采用纵向生存分析对阳性结果进行验证，在多变量Cox比例风险模型中校正了年龄、性别、是否携带APOE ε4突变后，共有51种风险因素与AD风险显著相关（PFDR<0.05）。

教育作为公认的痴呆保护因素，在多个显著关联中均得到验证。例如，大学学历与较低的AD-PRS、较低的AD风险相关（HR=0.74，p=3.81e-7）。而无学历与较高的AD-PRS及AD风险增加相关（HR=1.371，p=5.8e-11）。与之一致的是，完成全日制教育的时间越长，AD-PRS越低，AD风险也越低（HR=0.963，p=4.46e-3）。

人体测量指标的结果则让我们对“大体型”降低AD风险有了更清晰的认识。身体质量指数（BMI）（HR=0.982，p=6.02e-4）、体重（HR=0.989，p=5.59e-10）、身高（HR=0.977，p=4.06e-11）、臀围（HR=0.988，p=1.04e-5）、去脂体重（HR=0.974，p=1.73e-11）越大，AD风险越低。结合高基础代谢率（HR=0.9998，p=1.04e-5），提示我们，要“strong”而非“虚胖”，保持高代谢水平，才能降低痴呆风险。

此外，良好的生活习惯也相当重要。例如，不挑食、摄入均衡营养素（蛋类、乳制品、小麦和糖）与较低的AD-PRS和较低的AD发病风险相关（HR=0.672，p=3.89e-17），而有趣的是，从不吃糖或含糖食物与较高的AD-PRS和AD风险增加相关（HR=1.352，p=1.48e-8），看来凡事都要适度、适量，干饭也要重视均衡的饮食。

与公认的久坐玩电脑损害脑健康不同的是，用电脑越多，AD-PRS越低，AD发病风险越低（HR=0.904，p=6.66e-6）。研究者猜测，看电脑时积极调动认知、能够保持思维活跃、不让大脑“躺平”，从而远离痴呆。而另外一项出乎预料的发现显示：无论夏季或冬季，户外活动时间越长，AD-PRS越高，AD发病风险越高（HR=1.022-1.052，P=3.59e-2~8.92e-5）。

PheWAS分析中纳入的表型概览

这些风险因素究竟是通过怎样的生物学机制影响AD呢？

神经影像学分析给出了答案：其中39种因素与多个AD特异性大脑结构萎缩（海马、内嗅皮层和下/中颞叶皮层）显著相关。值得注意的是，5种因素首次被证实是AD的风险因素，包括基础代谢率、瘦体重、电脑使用时长、挑食和户外活动时长。

当然，作为普通人，我们更关注的是这39种相关因素中，改善哪些能够切实降低发生AD的风险。为了回答这一问题，研究者基于两样本孟德尔随机化（MR），进一步评估了每个风险因素对AD的因果效应。

结果表明其中有21个为因果关联，可以总结为以下几种降低痴呆风险的因素：更高的教育程度（大学学历OR=0.475，PFDR=2.01e-5；无学历OR=4.00，PFDR=1.51e-4）、更大的体型（体重、身高、去脂体重）及更高的基础代谢率（OR=0.767~0.881，PFDR=3.41e-3~0.044），更多的电脑使用时长（OR=0.713，PFDR=0.041）、更好的认知状态（流体智力OR=0.916，PFDR=0.040；连线测试间隔时长OR=1.726，PFDR=7.65e-3）。

多个分析中与AD风险显著相关的因素

总体而言，本研究通过整合大规模人群的遗传、临床和神经影像学信息，首次全面评估了多种危险因素与AD的关联，并确定了5种新的AD风险因素。

然而，由于PheWAS利用AD-PRS来寻找与AD遗传结构相关的表型，因此不能发现与AD没有遗传关联的风险因素。其次，本研究仅关注了危险因素的独立作用，未来需要进一步探索危险因素间的中介作用，并破译这些关联背后的潜在通路。

参考文献：

1. Richardson TG, Harrison S, Hemani G, Davey Smith G. An atlas of polygenic risk score associations to highlight putative causal relationships across the human phenome. Elife. 2019;8.

2. Chen SD, Zhang W, Li YZ, Yang L, Huang YY, Deng YT, et al. A Phenome-wide Association and Mendelian Randomization Study for Alzheimer's Disease: A Prospective Cohort Study of 502,493 Participants From the UK Biobank. Biol Psychiatry. 2022.

3. Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, Naj AC, Sims R, Bellenguez C, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease. Nat Genet. 2013;45:1452-1458.