Mol Cancer :m6A去甲基化酶ALKBH5在头颈部鳞状细胞癌中如何促进肿瘤进展？

n6 -甲基腺苷(m6A)修饰是真核生物中100多个修饰中最丰富的。越来越多的证据表明，m6A修饰在转录后水平调控RNA的稳定性、定位、输出、剪接和翻译中发挥关键作用。m6A修饰异常与胶质母细胞瘤、乳腺癌、胃癌、结直肠癌等肿瘤的发生发展密切相关。然而，对m6A 介导的上转录组的研究才刚刚开始，m6A修饰在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的作用目前尚不清楚。

近段时间来自上海市第九人民医院的一个中国团队针对m6A展开了研究，试图确定在HNSCC（头颈部鳞状细胞癌）疾病进展和IFNα产生过程中其修饰的状态和潜在的分子机制。

本研究采用HNSCC组织芯片检测m6A去甲基化酶的表达。采用m6A-RNA免疫沉淀(MeRIP)测序和RNA测序鉴定ALKBH5的下游靶点。利用RNA结合蛋白的质谱综合鉴定(ChIRP-MS)对m6A“阅读器”进行探索。分析C3H小鼠中含有scc7的异种移植物中的肿瘤浸润淋巴细胞。

在本研究中，我们证实了HNSCC中m6A状态的下调和两种去甲基化酶的上调。沉默m6A去甲基化酶ALKB同源物5,RNA去甲基化酶(ALKBH5)在体内外抑制肿瘤进展。m6A-RNA免疫沉淀测序结果显示，ALKBH5下调DDX58 mRNA的m6A修饰。此外，由DDX58 mRNA编码的RIG-I逆转了ALKBH5的原生特征。ChIRP-MS显示HNRNPC与DDX58 mRNA的m6A位点结合，促进其成熟。ALKBH5过表达通过IKKε/TBK1/IRF3通路抑制rig – I 介导的IFNα的分泌。过表达ALKBH5可降低C3H免疫活性小鼠的肿瘤浸润淋巴细胞数量，而IFNα可使其恢复。AKLBH5表达上调与HNSCC中RIG-I和IFNα表达呈负相关。

                                      TCGA HNSCC数据库中m6A WERs表达的热图分析和小提琴图分析

                              使用m6A抗体对成对的HNSCC组织和细胞系进行点印迹。

这些发现揭示了一种由m6A通过ALKBH5/RIG-I/IFNα轴调控免疫微环境的新机制，为靶向治疗HNSCC上转录组调节剂提供了理论依据。

原始出处：Jin S, Li M, Chang H, et al. The m6A demethylase ALKBH5 promotes tumor progression by inhibiting RIG-I expression and interferon alpha production through the IKKε/TBK1/IRF3 pathway in head and neck squamous cell carcinoma. Mol Cancer. 2022 Apr 9;21(1):97. doi: 10.1186/s12943-022-01572-2. PMID: 35395767; PMCID: PMC8994291.