Pharmacology and Therapeutics: 以胰岛素为基础的药物治疗神经退行性疾病的现状和前景

阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)是最常见的神经退行性疾病。尽管它们的病理生理和临床不同，但它们在细胞和亚细胞水平上有几个机制上的相似之处。目前对AD和PD的治疗只是对症治疗，因为许多经过临床测试的药物未能阻止或阻止它们的进展。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2022.108277

近日，来自巴西帕维亚大学的研究者们在Pharmacol Ther.杂志上发表了题为“Incretin-based drugs as potential therapy for neurodegenerative diseases: Current status and perspectives”的综述性文章，该研究总结了以胰岛素为基础的药物治疗神经退行性疾病的现状和前景。

现在有证据表明，2型糖尿病是AD和PD的主要危险因素之一，脑内的胰岛素抵抗在他们的神经病理过程中起着至关重要的作用。因此，建议将胰岛素鼻腔给药用于糖尿病和非糖尿病患者AD和PD的治疗。

然而，慢性胰岛素的不良反应促使人们研究替代策略，如基于胰岛素激素类胰升糖素蛋白-1(GLP1)和葡萄糖依赖性胰岛素样多肽(GIP)的新型抗糖尿病药物。这些胰岛素被二肽基肽酶IV(DPP-IV)迅速的失活促进了抗DPP-IV的GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs)、GLP-1/GIP双重受体激动剂和DPP-IV抑制剂(DPP-IVIS)的发展。

本文将首先介绍胰岛素治疗AD和PD的实验、病理生理和临床方法。然后，将讨论GLP-1RAs和DPPIVis的主要药理特性，详细介绍它们穿越血脑屏障并进入大脑的能力，以及关于DPP-IVIS的血脑屏障穿越的新策略。重点将集中在AD和PD实验模型中关于这些药物的神经保护作用的主要发现。

对于AD，以胰岛素为基础的药物对学习和记忆的改善与减轻慢性炎症、脑A斑块、tau过度磷酸化、保护线粒体、提高能量利用有关。对于帕金森病，GLP-1RAs和DPP-IVIS均可逆转黑质纹状体多巴胺能神经元的丢失进程，恢复多巴胺的合成，发挥抗炎活性，改善运动功能。

荧光素标记肽在脑组织中对血脑屏障的渗透

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2022.108277

AD和PD患者上进行的第一次临床试验的令人鼓舞的结果以及GLP-1RAS和DPP-IVIS的不良反应，强调上述神经保护作用如何具有巨大的临床应用潜力，以及基于INT的方法代表着治疗AD和PD的新的有希望的策略，尽管还需要更令人信服的临床证据。

从长远来看，正在开发的允许GLP1RAS和DPP-IVIS快速进入中枢神经系统的新方法可能在很大程度上有助于它们对神经退行性疾病的再利用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Federica Ferrari et al. Incretin-based drugs as potential therapy for neurodegenerative diseases: Current status and perspectives. Pharmacol Ther. 2022 Sep 2;108277. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108277.