PNAS：科学家揭示早期HIV-1感染发生背后的分子机制

2021年11月4日 讯 /生物谷BIOON/ --许多病毒会直接参与并需要动力蛋白-动力蛋白激活蛋白马达适配复合体（dynein–dynactin motor–adaptor complex），以便沿着微管（MTs）运输到细胞核中并开始感染；HIV-1就能利用动力蛋白、动力蛋白适配体BICD2和核心动力蛋白激活蛋白亚单位；但与其它病毒却不一样，其并不需要动力蛋白激活蛋白-1（DCTN1），目前研究人员并不清楚HIV-1的变异的动力蛋白所参与的策略以及独立于DCTN1的背后的原因和分子机制。

科学家揭示早期HIV-1感染发生背后的分子机制。

图片来源：Northwestern University

近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Dynactin 1 negatively regulates HIV-1 infection by sequestering the host cofactor CLIP170”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，一种微管调节蛋白或能抑制早期HIV-1的感染。很多病毒都需要动力蛋白-动力蛋白激活蛋白马达适配复合体，该复合体主要负责沿着细胞骨架上的微管结构来将货物运输到细胞核中，而病毒则能利用这种复合体来抵达宿主细胞核并开始其感染之旅。

很多病毒能直接与微管运动蛋白结合从而在细胞中移动，但此前研究结果表明，HIV-1能利用一种不同的细胞机制来间接与马达适配复合体接触，此外，其也并不需要DCTN1蛋白，DCTN1是动力蛋白激活蛋白货物适配器的核心组分。通过分析被HIV-1感染的细胞，研究者Naghavi及其同事就发现，DCTN1能通过干扰病毒核心或病毒基因组周围核衣壳与宿主细胞内的关键辅因子（非蛋白化学物质）之间的相互作用的能力，来抑制早期的HIV-1感染。

具体而言，DCTN1能与细胞质连接蛋白170（CLIP170）竞争结合HIV-1颗粒，CLIP170是一种微管正端追踪蛋白（+TIP），此前研究人员已经证明了其在进入到宿主细胞之前能帮助调节病毒内核的稳定性。这篇研究报告中，研究者发现，DCTN1并不是作为一种动力蛋白激活蛋白复合体的组分来影响感染，而是作为+TIP，与CLIP170结合并阻断其与未进入的HIV-1颗粒发生相互作用。

图片来源：https://www.pnas.org/content/118/43/e2102884118

研究者Naghavi说道，DCTN1在调节动力蛋白激活蛋白复合体外的+TIP功能上的负面作用或许为研究者阐明为何HIV-1或许已经从DCTN1进化为参与动力蛋白调节的手段提供了一种理由；本文研究不仅提供了一种解释，即为何HIV-1会进化地利用DCTN1来作用运动蛋白适配器，而且还揭示了+Tips在控制HIV-1感染上更为广泛的功能性贡献的机制。本文研究结果或为开发治疗HIV-1感染的新型疗法提供了新的思路，目前靶向作用细胞微管的药物具有一定的毒性作用，比如在化疗中使用的药物等。

靶向作用高度特异性微管调节子的更精细化的药物或许就能作为一种非常有吸引力的方法来为治疗HIV-1感染提供一种新型、非毒性的治疗性策略。综上，本文研究结果表明，HIV-1结合并利用+Tips调节颗粒稳定性的独特方式或许使其更容易受到DCTN1对+TIP可用性和功能上的负面影响。从而就会驱动HIV-1不断进化，从而在感染早期远离DCTN1，而是选择基于BICD2的动力蛋白的参与过程。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Shanmugapriya Shanmugapriya, Eveline Santos da Silva, Jackson A. Campbell, et al. Dynactin 1 negatively regulates HIV-1 infection by sequestering the host cofactor CLIP170, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2102884118