焦亡在炎症和抗肿瘤免疫中的分子机制和作用

通常情况下，caspase-1通过炎症小体信号切割gasdermin D (GSDMD)引发免疫细胞焦亡 (ICP)，作为宿主对病原体感染的防御。然而，癌症细胞焦亡(CCP)最近被发现是由不同的分子机制激活的，其中GSDMB、GSDMC和GSDME是执行者，而不是GSDMD。此外，gasdermin蛋白切割诱导CCP需要的不是炎性caspase，而是凋亡caspase和颗粒酶。

充分积累蛋白酶裂解的gasdermin蛋白是CCP形成的前提。ICP和CCP引起的炎症由于持续时间和释放细胞内容物的差异，对抗肿瘤免疫的作用完全相反，从而对治疗效果产生相反的影响。在这里，作者聚焦于ICP和CCP的不同机制，讨论了ICP和CCP在炎症和抗肿瘤免疫中的作用，代表了可行动的靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.09.003

目前，焦亡被解释为质膜中caspases或其他依赖蛋白水解酶的gasdermins孔形成导致细胞内外渗透压失衡的结果。这些孔消散细胞离子梯度，导致细胞内容物溢出，例如白细胞介素 1b (IL-1b) 和高迁移率族框 1 (HMGB1)。细胞焦亡最初是由 Friedlander (1986) 观察到的，他描述了炭疽致死毒素处理的小鼠巨噬细胞的非典型死亡。自20世纪80年代以来，焦亡一直被认为是一种炎性巨噬细胞死亡的病原体的损害，以保护宿主。

然而，焦亡症的强烈激活可能导致严重的组织损伤、器官衰竭和致命的败血症。有趣的是，新出现的证据表明，炎性小体介导的髓系细胞的焦亡与炎症与肿瘤的发展和免疫有关。同时，由缺氧、抗癌药物和通过 Gasdermin 蛋白裂解杀死细胞毒性淋巴细胞引发的癌细胞中不依赖于炎性体的细胞焦亡，为癌症治疗提供了另一种有前景的策略。更好地理解焦亡在促癌和抗癌潜能中的作用将有助于开发和临床转化新的和改进的治疗方法。

尽管在理解焦亡的信号机制方面取得了很大的进展，但直到GSDMD作为caspase-1和caspase-11的底物被发现之前，焦亡的刽手仍然是未知的，这导致了对免疫细胞炎性细胞死亡的更多关注。此外，研究表明，健康组织和癌细胞中也可能发生焦亡，其机制与免疫细胞焦亡不同。在这里，作者回顾了细胞焦亡分子机制的理解的最新进展。

重要的是，早期的焦亡可以通过多种机制受到负面调节。 Ca2+ 通过其 P2X7 通道流入，是诱导细胞焦亡所必需的； 然而，Mg2+ 通过抑制 P2X7 来保护细胞免于裂解。虽然GSDMD孔损害细胞膜的完整性，但在GSDMD激活时，转运所需的内体分选复合物(ESCRT)被召集来修复细胞膜，从而限制细胞的自残。

有趣的是，通过富马酸琥珀化GSDMD，通过将关键的半胱氨酸残基转化为S-(2-琥珀酰)半胱氨酸来阻止其与caspase的相互作用和随后的GSDMD切割，从而阻止了其焦亡。此外，细胞内的FLICElike抑制蛋白(cFLIPL)通过抑制呼吸复合物II(琥珀酸脱氢酶)的形成来抑制lps诱导的巨噬细胞焦亡。焦亡的负调控抑制了过度炎症，保证了病原体感染时的免疫稳态。

免疫细胞的焦亡途径

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本文就焦亡在肿瘤发生和抗肿瘤免疫中的作用机制作一综述。显然，人们目前对焦亡症的了解只是冰山一角。许多问题仍有待回答。考虑到gasdermins是焦亡的刽子手，其表达水平将是决定细胞死亡模式的关键因素。然而，gasdermin蛋白应表达到何种程度以覆盖细胞凋亡仍不清楚。此外，现有证据表明，负责gasdermin切割的蛋白酶并不局限于caspases。

然而，在某些条件下，还有哪些其他类型的蛋白酶能裂解gasdermins还有待确定。是单体gsdmd - n结构域插入细胞膜后立即形成的低聚孔，还是先在细胞质中组装，然后作为单个单元运输到脂质双分子层中？gasdermins的蛋白质修饰是否影响它们的膜插入或细胞器特异性？溢出的细胞内容物在免疫细胞和癌细胞之间有何不同?溢出的细胞内容物对抗肿瘤免疫有何影响？总之，对肿瘤微环境中焦亡的更全面的机制了解将有助于开发新的、有效的治疗方法来消除癌细胞。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Junwei Hou et al. Molecular mechanisms and functions of pyroptosis in inflammation and antitumor immunity. Mol Cell 2021 Sep 16;S1097-2765(21)00737-1. doi: 10.1016/j.molcel.2021.09.003.