Nature：揭示呈递抗原的ILC3细胞在大脑中触发神经炎症机制

2021年12月13日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院、德国美因兹大学和法国巴斯德研究所等研究机构的研究人员发现一组在正常情况下可以抵御胃肠道炎症的免疫细胞在多发性硬化症（MS）和其他脑部炎症相关疾病中可能会起到相反的作用。这一研究结果表明对抗这些细胞的活性可能是治疗此类疾病的新方法。相关研究结果于2021年12月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Antigen-presenting innate lymphoid cells orchestrate neuroinflammation”。

这些作者研究了这组称为3型先天淋巴细胞（group 3 innate lymphoid cell, ILC3）的免疫细胞，它们帮助免疫系统耐受有益的微生物，并抑制肠道和全身其他器官的炎症。他们发现了这些ILC3中的一个独特亚群在血液中循环，并能渗入大脑---而且，令他们惊讶的是，它们并不抑制炎症，反而会引发炎症。

这些作者将ILC3的这个亚群称为炎症性ILC3，并在患有模拟多发性硬化症的小鼠的中枢神经系统中发现了它们。这种ILC3亚群非但没有限制免疫反应，反而刺激了另一组称为T细胞的免疫细胞攻击有髓神经纤维，从而导致类似多发性硬化症的疾病症状。他们在多发性硬化症患者的外周血和脑脊液中检测到类似的炎症性ILC3。

论文通讯作者、威尔康奈尔医学院炎症性肠病研究所成员Gregory Sonnenberg说，“这项研究有可能让我们了解涉及T细胞浸润大脑的各种情况，并为其提供潜在治疗。”

多发性硬化症影响着全世界200多万人。其他以慢性脑部炎症为特征的疾病也困扰着数以千万计的人，包括阿尔茨海默病和帕金森病。还有证据表明，神经炎症随着年龄的增长而自然产生，是与年龄相关的认知能力下降的主要因素，而且最近还发现，大脑中的炎症性T细胞反应与SARS-CoV-2感染相关的神经系统症状有关。

这些作者在近期的研究中已发现驻留在肠道中的ILC3充当哨兵和免疫调节因子，抑制炎症---包括炎症性T细胞活性---并抵御癌症。在这项新的研究中，他们研究了ILC3在大脑中的作用，并发现与他们的预期相反，ILC3在健康条件下通常不存在于大脑中，但在炎症期间可以从血液中渗入大脑。当它们渗入中枢神经系统时，它们具有促炎症而不是抗炎症的作用。

这些作者用多发性硬化症的小鼠模型证实大脑中的这些炎症性ILC3作为抗原呈递细胞发挥作用：它们向T细胞展示髓鞘蛋白（包围着神经纤维的绝缘层的主要成分）的片段，促使它们攻击髓鞘，造成神经损伤，从而引起疾病症状。他们发现炎症性ILC3与小鼠大脑中的活跃炎症和神经损伤区域中的T细胞密切相关。

论文第一作者、威尔康奈尔医学院Sonnenberg实验室博士生John Benji Grigg说，“这些炎症性ILC3向小鼠大脑和脊髓的浸润与疾病的发生和高峰期相吻合。此外，我们在小鼠身上的实验数据表明，这些免疫细胞在驱动神经炎症的发病机制中起着关键作用。”

中枢神经系统和外周血ILC3的表型分析。图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04136-4。

这些作者发现，他们可以通过从ILC3中移除一种名为MHCII的关键分子来阻止这些小鼠患上类似于多发性硬化症的疾病，其中MHCII通常用于抗原呈递过程。这种移除基本上可以阻止这些免疫细胞激活攻击髓鞘的T细胞的能力。

论文共同作者、威尔康奈尔医学院费尔家族大脑与思维研究所神经科学教授Timothy Vartanian博士说，“尽管我们对多发性硬化症进行了最好的治疗，但患者的病情仍在继续恶化，而且由于疾病在生命早期发生，他们面临着永久性身体和认知障碍的前景。在多发性硬化症患者的中枢神经系统中识别具有抗原呈递能力的炎症性ILC3，这就为阻止神经系统损伤提供了一种新的策略性靶标。”

最后，这些作者发现实际上，可以对驻留在身体其他组织中的ILC3进行编程来对抗浸润到大脑中的T细胞活性，从而阻止小鼠出现类似多发性硬化症的疾病。

这项研究是威尔康奈尔医学院的Sonnenberg及其团队与美因兹大学分子医学研究所所长Ari Waisman博士及其团队密切合作完成的。Waisman团队之前已发现一些驻留在肠道中的ILC3以稍微不同的方式向T细胞展示抗原，从而促进T细胞的耐受性。这些作者证实，通过实验手段将这些耐受性诱导的肠道ILC3暴露于髓鞘，他们可以阻止神经炎症性的T细胞活性和小鼠患上类似于多发性硬化症的疾病。

Sonnenberg博士说，这项研究表明多发性硬化症和潜在的许多其他炎症有朝一日可能能够通过直接抑制浸润到大脑中的炎症性ILC3的活性，或通过将自我抗原靶向到肠道ILC3，促进其他组织的耐受性来进行治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Gregory Sonnenberg et al. Antigen-presenting innate lymphoid cells orchestrate neuroinflammation. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04136-4.