PNAS：识别出癌细胞躲避宿主机体免疫系统攻击的一种新技巧

2022年2月20日 讯 /生物谷BIOON/ --机体免疫系统拥有一种潜能来寻找并破坏癌细胞，但癌细胞非常聪明，其会利用很多技巧来躲避宿主机体免疫系统的识别和破坏；近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Carcinomas assemble a filamentous CXCL12–keratin-19 coating that suppresses T cell–mediated immune attack”的研究报告中，来自冷泉港实验室等机构的科学家们通过研究就发现了癌细胞用来躲避宿主机体免疫系统狙杀的一种特殊技巧，即癌细胞能将一种失活信号编织成一件保护性的盔甲从而排除原本会杀灭癌细胞的T细胞，这种免疫失活通路或有望作为一种新型的治疗性手段来帮助治疗多种癌症，比如胰腺癌、乳腺癌和结直肠癌等。

图中所示为小鼠胰腺肿瘤组织的横切面图。

图片来源：ZhiKai Wang/Fearon lab/CSHL, 2022

T细胞能在体内巡逻寻找癌症和病原体，如果其和机体免疫系统队友发现了入侵者，则T细胞就会被动员起来实施攻击活动，研究者Wang表示，我们发现这种动员或许能被编织在癌细胞表面保护层中的三种蛋白质组合所阻断，即一种通常能攻击T细胞的信号-CXCL12、一种名为KRT19的丝状蛋白和一种能将前一种蛋白质融合在一起的蛋白质—TGM2。

文章中，研究人员利用基因编辑技术来关闭小鼠胰腺肿瘤中KRT19或TGM2的产生，如果没有KRT19或TGM2，癌细胞就会失去CXCL12-KRT19的保护，而T细胞则能浸润肿瘤并进行攻击，从而就会导致胰腺肿瘤开始萎缩或消失。

那么为何这种蛋白质的外壳会将T细胞从肿瘤中排斥出去？研究者表示，这或许有点违背直觉，因为CXCL12是一种趋化因子（化学吸引剂），其能吸引免疫细胞；但我们发现，CXCL12在癌细胞表面的浓度非常高，而其会在那里通过让T细胞不移动从而发挥相反的作用。CXCL12通常会作为一种单一的蛋白质而发挥作用，但在癌细胞表面处于高浓度时，其就会与KRT19形成复合体并形成一种分支状的网络，而T细胞的这种移动则会被这种网络结构所减少。

图片来源：https://www.pnas.org/content/119/4/e2119463119

在此前一项对胰腺癌患者的小型临床研究中，研究者Fearon及其同事通过研究发现，药物普乐沙福（plerixafor）（一种CXCL12受体阻滞剂）能够增加T细胞浸润到患者胰腺肿瘤组织中的水平，目前研究结果揭示了为何这种免疫疗法效应会发生；研究人员希望CXCL12和KRT19能提供一种新型治疗性靶点来帮助增强宿主机体免疫系统杀灭癌细胞的机会。综上，本文研究结果表明，癌细胞或能组装一种特殊的CXCL12–KRT19外层，从而来躲避宿主机体的癌症免疫性攻击。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zhikai Wang, Philip Moresco, Ran Yan, et al. Carcinomas assemble a filamentous CXCL12–keratin-19 coating that suppresses T cell–mediated immune attack, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2119463119