LIN28A通过代谢和线粒体重编程增强人体细胞组织干细胞的再生能力

研究提高体细胞干细胞再生能力的方法是再生医学面临的重大挑战。在这里，作者提出强迫表达LIN28A作为一种调节细胞代谢的方法，进而提高自我更新，分化能力，并在移植后的各种人类SSCs的定植。在机制上，在未分化/增殖的ssc中，LIN28A通过激活pdk1介导的糖酵解- tca /OxPhos解偶联，诱导从氧化磷酸化(OxPhos)到糖酵解的代谢重编程。

线粒体也被重新编程为功能能力提高的健康/融合线粒体。重编程允许SSCs在低水平的氧化和线粒体压力下更广泛地进行细胞增殖。当pdk1介导的解偶联在分化过程中被解开时，通过重新编程的线粒体，随着OxPhos的增加，LIN28A-SSCs分化更加有效。本研究提供了利用LIN28A和代谢重编程提高SSCs在再生医学中的应用的机理和实际途径。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00873-1

在成体组织中发现的未分化的干细胞/前体细胞，也称为体细胞干细胞(SSCs)，负责损伤组织的再生。然而，在培养过程中，SSCs的内在再生能力下降;因此，在大多数情况下，移植培养的SSCs获得的组织再生效果并不理想。体外扩增SSCs是建立可扩展SSCs培养用于治疗目的的关键步骤。然而，类似于生物衰老，细胞衰老不可避免地在细胞增殖过程中积累，这被认为是观察到的SSCs内在修复能力下降的主要原因。

细胞衰老机制的主要理论被称为衰老自由基理论，该理论提出，细胞活动如有氧呼吸不可避免地产生活性氧(ROS)和氧化应激，导致线粒体功能障碍、DNA损伤、端粒缩短和蛋白质氧化。同时，受损线粒体的积累导致线粒体ROS产生增多，毒性蛋白聚集形成，炎症反应加剧，进一步加剧细胞衰老。因此，通过SSCs的代谢和线粒体重编程，在低ROS和改善线粒体功能的情况下实现高效的生物能生产，有助于提高SSCs的治疗能力。

Lin28a及其类似物Lin28b是异源rna结合蛋白，抑制let7 miRNA的加工并调节mRNA翻译。Lin28a及其类似物Lin28b是异源rna结合蛋白，抑制let7 miRNA的加工并调节mRNA翻译。令人惊讶的是，在出生后的组织中强迫表达Lin28a可以促进小鼠的组织修复，包括耳朵和手指损伤。这些发现表明LIN28A在再生医学中具有巨大的应用潜力。但由于LIN28的致瘤性，直接诱导损伤组织中LIN28的表达在临床上并不实际适用。相反，对LIN28A介导的SSCs修复机制的了解将有助于开发有效的再生策略，以规避LIN28A的致癌潜力。

尽管对lin28介导的组织修复机制进行了广泛的研究，但其机制仍不明确。葡萄糖代谢的调节和ATP产量的增加被认为是LIN28A的主要作用方式。然而，现有的研究报道了相互矛盾的结果，一些研究声称LIN28A增加了糖酵解和氧化磷酸化，以OxPhos为代价增强了糖酵解，没有效果，甚至降低了糖代谢。此外，lin28a介导的代谢调节如何与组织再生联系仍有待阐明。作者之前已经证明，LIN28A通过调控发育时机基因，阻止了胚胎大鼠神经干细胞培养依赖性的干细胞能力丧失。此外，LIN28A研究的重要部分是在与SSCs代谢不同的ipsC、癌细胞系或原发癌组织上进行的。因此，LIN28A在SSCs等临床相关细胞中的生物学背景有待进一步探索。

线粒体分离与移植实验示意图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00873-1

在本研究中，作者发现在培养的SSCs中表达LIN28A可以极大地增强其自我更新和增殖能力。与普遍认为细胞活动后细胞压力会累积的观点相反，表达lin28a的SSCs即使在经历了广泛的细胞分裂后也能维持低氧化/线粒体压力和细胞衰老。此外，经LIN28A表达扩增的SSCs在移植后可更好地分化为其组织特异性谱系和细胞定植。

作者的结论是代谢重编程是LIN28A作用的主要驱动因素。表达lin28a的SSCs主要使用糖酵解来生产生物能，而不是线粒体OxPhos。最终，LIN28A重组线粒体具有更强的代谢可塑性，可以有效地执行OxPhos，这是干细胞分化的代谢需要。这些观察结果共同表明了 LIN28A 工程化 SSC 和 LIN28A 介导的再生机制在再生医学中的潜在未来用途。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Kelvin Pieknell et al. LIN28A enhances regenerative capacity of human somatic tissue stem cells via metabolic and mitochondrial reprogramming. Cell Death Differ 2021 Sep 23. doi: 10.1038/s41418-021-00873-1.