Science：揭示饥饿通过重塑内质网来控制线粒体功能机制

当来自食物的营养供应停止时，身体细胞会燃烧脂肪储备。如今，在一项新的研究中，由德国莱布尼茨分子药学研究所的Volker Haucke教授和Wonyul Jang博士领导的一个研究团队针对这种“饥饿反应”是如何被触发的，发现了一种以前未知的机制以及采取什么措施可以抑制它。相关研究结果发表在2022年12月16日的Science期刊上，论文标题为“Endosomal lipid signaling reshapes the endoplasmic reticulum to control mitochondrial function”。

为了使身体运作，细胞需要持续的能量供应。在饥饿阶段，当没有从食物中摄取营养时，细胞的代谢必须适应以确保持续的能量供应。

该研究团队在研究一种罕见的遗传性肌肉疾病---X连锁中央核肌病（X-linked centronuclear myopathy, XLCNM）---时，对人类细胞的这一基本机制有了新的认识。这种疾病通常影响男孩，涉及X染色体上的一个缺陷基因，从而导致骨骼肌发育障碍。这种肌肉无力是如此严重，以至于在许多情况下，受影响的儿童需要呼吸机支持，并需要坐轮椅。受影响的人不能活过10至12岁；在严重的情况下，他们出生后不久就会死亡。

这种疾病的遗传缺陷影响到脂质磷酸酶MTM1。这种酶控制着内体（endosome）上一种脂质信号分子的周转，内体是细胞中参与营养受体分选的囊泡状结构。

正是在研究患者的突变人类肌肉细胞的结构时，该研究团队发现了内质网---一个横跨整个细胞的膜网络---的变化。在健康的细胞中，内质网形成了一个由靠近细胞核的“扁平的”膜封闭囊和位于细胞外围的狭窄小管组成的大型相互连接的网络。在患病的细胞中，这种平衡向小管转移，此外，这些膜封闭囊出现穿孔。

该研究团队发现，在MTM1基因失活的饥饿细胞中，狭窄的内质网小管和穿孔的膜封闭囊的积累非常相似。Haucke报告说，“肌肉对饥饿高度敏感；它们的能量储备很快就会耗尽。因此，我们开始猜测XLCNM患者细胞的缺陷可能与对饥饿的不正确反应有关。”

当细胞遭遇饥饿时，会出现氨基酸缺乏。因此，该研究团队发现，健康细胞中的内质网形状发生了变化---外部狭窄的小管倒退并转化为扁平的膜封闭囊。内质网的这种改变的结构使得线粒体---为细胞提供三磷酸腺苷（ATP）并与内质网接触的球形细胞器---能够融合在一起。Jang博士解释说，“这种显著增大的‘巨型线粒体（giant mitochondria）’能够更好地代谢脂肪。”

MTM1介导的内体PI(3)P信号传导通过重塑内质网对饥饿的反应而在线粒体代谢变化中起作用。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abq5209。

然而，在缺乏MTM1的细胞中，脂肪不能被有效地转运或燃烧。由MTM1控制的内体在这个过程中起着关键作用。在健康细胞中，饥饿会减少内体和内质网之间的接触点，使得后者因此而重塑。然而，在XLCNM患者的细胞中，接触点并未减少：内体对内质网施加了一个“拉力”，从而导致外围小管的稳定和膜封闭囊出现穿孔。

由于内质网外围小管负责线粒体裂变（mitochondrial fission），在没有MTM1的情况下，线粒体仍然很小。在这种形状下，它们燃烧储存脂肪的能力大大降低，导致细胞内严重的能量不足。

Haucke说，“针对细胞中的不同区室如何相互沟通从而使细胞代谢适应食物供应变化，我们发现了一种全新的机制。”有鉴于此，这项新的研究表明，饥饿对XLCNM患者的肌肉细胞完全有害。这些患者需要不断地摄入食物以防止肌肉蛋白被分解成氨基酸。

该研究团队在发表在PNAS期刊上的第二项研究中证实，由于脂质磷酸酶MTM1的损失而造成的缺陷基本上可以通过让起相反作用的脂质激酶PI3KC2B失活而得到修复（）。只有时间能证实这对XLCNM患者是否有效。

该研究团队目前正在努力寻找一种能够抑制PI3KC2B活性的合适的抑制剂。他们已经在细胞培养物中证实，这在原则上是可能的。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Wonyul Jang et al. Endosomal lipid signaling reshapes the endoplasmic reticulum to control mitochondrial function. Science, 2022, doi:10.1126/science.abq5209.

Paula Samsó et al. Antagonistic control of active surface integrins by myotubularin and phosphatidylinositol 3-kinase C2β in a myotubular myopathy model. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2202236119.