Cell：新研究表明可利用一种保守的隐性口袋靶向GTPase

一类称为GTP酶（GTPase）的分子开关与从帕金森症到癌症等多种疾病有关，长期以来一直被认为是“无药物可靶向的（undruggable）”。这是因为GTPase外表光滑，现代药物发现基本上无法触及它们，不过，臭名昭著的致癌GTP酶K-Ras除外。

在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校的研究人员发现了如何靶向GTPase。凭直觉，他们用十几种靶向K-Ras的药物测试了少数几种GTPase，他们对这些GTPase进行了突变，使它们更容易接受这些药物。这种方法揭示了计算药物发现工具无法预测的新药物结合位点。这一发现为开发治疗GTPase功能障碍引起的多种疾病的疗法提供了一个期待已久的机会。相关研究结果于2024年9月9日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Targeting Ras-, Rho-, and Rab-family GTPases via a conserved cryptic pocket”。

论文通讯作者、加州大学旧金山分校细胞与分子药理学系教授Kevan Shokat博士说，“我们对GTPase的了解已有几十年，但一直缺乏可靠的利用药物靶向它们的方法。这确实把所有这些GTPase放到了药物发现的地图上，因此当它们与疾病相关时，就有可能靶向它们。”

我们的细胞依赖于GTPas网络，它们监督着从分子运动到细胞生长和分裂的一切。一旦这些开关出了问题，疾病就会随之而来。

2013年，Shokat及其同事们发现了一个让药物可以与K-Ras结合的“口袋”，其中作为一种广为人所知的GTPase，K-Ras与高达30%的癌症病例相关。从那时起，人们针对K-Ras的突变开发出了近十种药物，但其他GTPase仍然是无法靶向的。

在这项新的研究中，由加州大学旧金山分校博士后学者、论文第一作者Johannes Morstein博士领导的Shokat团队将一种致癌的K-Ras基因突变——G12C，设计到一组代表性的GTPase中。

他们猜测G12C 会在GTPase上放置一个化学“钩子”，这样可能帮助他们找出 10 种靶向 K-Ras G12C的药物中哪些可能与与 K-Ras 本身只有细微相似性的其他GTPase结合。

这些实验室实验发现了金矿：在G12C的帮助下，一些K-Ras药物与原本毫无特征的GTPase结合。移除 G12C 后，这些药物仍能与这些 GTPase 结合。

图片来自Cell, 2024, doi:1016/j.cell.2024.08.017

这种称为“化学遗传学（chemical genetics）”的方法利用了 GTPase 的灵活性，使药物能够推开蛋白质中的一个口袋，在那里停留下来。这个口袋躲过了以前通过计算预测药物可能在哪里结合的努力。

Shokat 说，“由于这些GTPase会在‘开’和‘关’状态之间切换，所以这个口袋通常是不可见的，药物发现所用的标准软件当然也看不到。相反，药物会与中间状态结合，冻结 GTPase并使其失活。”

研究者公开分享了他们的方法，希望其他人也能用这些方法让药物靶向他们感兴趣的GTPase，不管是与阿尔茨海默病有关的Rab GTPase，还是在乳腺癌中发挥作用的Rac GTPase。在数以百计的 GTPase 中，有丰富的潜力为患者带来进展。

Morstein说，“就这些酶而言，我们首先要在实验室中对我们的想法进行实验测试，看看什么能起作用，这对我们来说至关重要。我们希望它能真正加速药物的发现。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Johannes Morstein et al. Targeting Ras-, Rho-, and Rab-Family GTPases via a Conserved Cryptic Pocket. Cell, 2024, doi:1016/j.cell.2024.08.017.