Nature Metabolism丨于肖飞团队揭示肠道菌通过肠道“中继”影响机体代谢的新通路

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团队在早期进行免疫-代谢交叉研究时，发现免疫缺陷的TCRb^-/- 小鼠体内的GLP-1水平显著升高，且该效应有肠道菌群引起。通过高通量16S和宏基因组测序，团队发现脱硫弧菌Desulfovibrio desulfuricans与体内GLP-1水平呈显著负相关，并在高脂饮食诱导肥胖小鼠及公开的人群干预实验中得到验证（Zhao et al., Science, 2018）。

随后团队以Desulfovibrio desulfuricans DSM642作为代表性菌株进行后续研究， 发现Desulfovibrio定植可显著降低小鼠体内的GLP-1水平，且伴随糖耐量受损。通过建立新的GLP-1细胞模型（GLARE），团队发现Desulfovibrio产生的H2S可通过抑制线粒体功能并激活未折叠蛋白反应（UPR）的IRE1a通路，降低GLP-1的分泌和基因转录。为验证H2S对GLP-1的调控作用，团队利用合成生物学方法改造大肠杆菌，使之能够产生H2S，发现其在体外与体内均可以抑制GLP-1的产生。最后，团队利用非处方（OTC）药，次水杨酸铋（Bismuth Subsalicylate），螯合小鼠肠道中的硫化氢，发现其可显著降低肠道中H2S浓度、提高GLP-1水平、减缓肥胖的发生，并伴随糖耐量的明显改善。

综上，该项工作通过肠道菌群和宿主分子-细胞-机体水平的系统研究，揭示了肠道菌产生的硫化氢通过抑制肠道内GLP-1的产生而损害机体代谢，为肠道菌群通过肠道“中继”信号加重代谢疾病提供了新证据。与此同时，使用非处方药次水杨酸铋可以通过螯合肠道内硫化氢进而增强机体血糖调节从而延缓肥胖等代谢类疾病的进程，为肥胖等代谢类疾病的治疗提供了新的思路。