eLife：科学家揭示p38蛋白在人类心肌肥厚发生过程中的对立角色

压力激活的p38激酶控制着机体大量的功能，其功能失调与脂肪变性、肥胖、免疫功能紊乱和癌症发生直接相关，因此，其已经被确定了新型疗法开发的潜在靶点。近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“MKK6 deficiency promotes cardiac dysfunction through MKK3-p38γ/δ-mTOR hyperactivation”的研究报告中，来自西班牙国家心血管研究中心的科学家们通过研究识别出了MKK3/6–p38γ/δ信号通路在心肌肥厚（cardiac hypertrophy）发生过程中所扮演的关键角色，研究结果表明，抑制p38γ/δ信号或能作为一种治疗诸如肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy)等疾病的有用的治疗性策略，然而，由于缺少这些激酶的特定抑制剂，这一途径目前尚未得到充分研究。此外，抑制该蛋白家族的另一个成员p38α或许就会产生相反的效果，即长期在临床中使用p38α抑制剂来治疗慢性疾病或许会带来损伤心脏病的风险。

人类的心脏大约每天会跳动10万次，其能将血液泵送全身，并未机体器官维持功能提供氧气和营养物质，而且在压力条件下也需要满足这些要求；为了实现这一目标，心脏就有能力增加尺寸，这一过程称之为“肥大”（hypertrophy），心肌肥厚是出生后心脏生长的方式，也是对于体育锻炼的一种正常反应，但心肌肥厚也能通过高血压和某些遗传性疾病所诱发。

科学家揭示p38蛋白在人类心肌肥厚发生过程中的对立角色。

图片来源：CNIC

心脏中的收缩细胞，即心肌细胞（cardiomyocytes）包含着多种分子通路，其激活或能促进心肌肥厚，其中一种通路就是p38通路，其能被激活从而对压力刺激产生反应，p38蛋白控制着一个广泛的过程，其功能异常往往与多种疾病发生直接相关，这或许就使其成为了能在临床中使用的潜在药理学靶点；尽管如此，也仅有一种p38异构体—p38α能被确定了特定的抑制剂，正如研究者Sabio博士指出的那样，迄今为止，临床试验的结果让人非常失望，但该途径中的其它蛋白，比如p38γ、p38δ或上游激活子MKK6或许就会成为有趣的可能性替代药物学靶点。

考虑到这一点，研究人员调查了抑制MKK6的安全性以及潜在的长期负面效应，他们利用遗传功能化缺失MKK6的小鼠模型进行研究，结果发现，该蛋白的缺失或许会减少小鼠的寿命；这些小鼠在年轻时患上了心肌肥厚，而在其晚年时则出现了心脏功能异常，利用其它小鼠模型进行研究后，研究者发现，当MKK6缺失时，p38α的激活或许就会明显减少。然而，p38α的激活会促进该途径另一分支的意外激活，该分支由蛋白质MKK3、p38γ和p38δ组成，这一激活或许就会诱导对心肌肥厚发生的关键途径—mTOR通路的发生。

最后，研究者Sabio说道，我们确定了MKK3/6–p38γ/δ通路在心肌肥厚发生过程中的关键角色，这对于使用p38α抑制剂来治疗慢性疾病或许意义重大，因为从长远看来其或许具有一定的心脏毒性，同时，本文研究结果还指出，研究人员或许应该重点研究p38γ和p38δ的特定抑制剂从而用来治疗人类的心脏疾病。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Rafael Romero-Becerra, Alfonso Mora, Elisa Manieri, et al. MKK6 deficiency promotes cardiac dysfunction through MKK3-p38γ/δ-mTOR hyperactivation, eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.75250