睿跃生物开发出两款潜在"first-in-class"蛋白降解剂

10月19日，睿跃生物（Cullgen）宣布，其在药物化学杂志Journal of Medicinal Chemistry（简称JMC）上发表关于发现TRK选择性蛋白降解剂候选药的文章。根据新闻稿，由于具有高度新颖性和科学价值，这篇文章已被JMC选为当期关注文章（Featured Article）。在该研究中，睿跃生物团队基于泛素蛋白酶靶向降解技术（PROTAC）技术，开发出了两个全新的TRK靶向蛋白降解剂，化合物5（CG416）和化合物6（CG428）。

睿跃生物是一家新兴的生物制药公司，致力于开发全球首创的靶向蛋白降解剂药物，以用于治疗癌症和其它缺乏有效疗法的严重疾病。该公司联合创始人兼首席科学官为熊跃博士。

这项发表在JMC的研究中，睿跃生物研究人员设计、合成并评估了一系列TRK降解物。研究发现，潜在“first-in-class”的化合物5和化合物6可诱导TRK降解，对TRKs具有很强的亲和力，并且有望成为高效的TRK降解剂。研究中，他们还发现两款化合物能抑制KM12细胞（表达TPM3-TRKA融合蛋白的人类结直肠癌细胞）生长，且在小鼠体内具有生物利用度。

根据根据睿跃生物新闻稿，高选择性的TRK靶向蛋白降解剂5和6，在耐药性上得到了极大的改善，并减少了脱靶毒性带来的副作用，是一种全新的治疗方法。

TRK全称是神经营养因子受体酪氨酸激酶，TRK变异后产生的融合蛋白被发现广泛存在于多种人类恶性肿瘤中，包括肺癌、结直肠癌和软组织肉瘤。此外，TRK融合蛋白变异也是一些罕见癌症的主要肿瘤驱动因素，如婴儿纤维肉瘤、分泌性乳腺癌和乳腺类似物分泌性癌（MASC）。因此，TRK被认为是一种癌症治疗的广谱靶点，TRK激酶抑制剂的研发也受到了药学领域的关注。

不过，文章指出，目前已获批上市的TRK抑制剂均存在不同程度的耐药问题和不良反应（诸如头晕、共济失调等）。因此，睿跃生物研究人员基于PROTAC的原理研发新药——靶向蛋白降解剂，意在解决患者服用TRK抑制剂过程中出现的副作用和耐药问题。

根据睿跃生物新闻稿，其拥有基于蛋白质降解科学的技术平台uSMITE？。药物通常是通过与靶点蛋白质的功能位点相互作用并降低其活性，而睿跃生物的uSMITE？ 除了抑制作用外，还可通过利用泛素蛋白酶体系统将药物设计扩展到其他功能，使靶向消除“不可成药”的酶和其它蛋白质成为可能。(生物谷Bioon.com）