调节性T细胞通过整合素αvβ8介导的TGF-β激活促进癌症免疫逃逸

TGFβ在肿瘤微环境中的存在是最相关的癌症免疫逃逸机制之一。TGFβ以非活性形式分泌，其在肿瘤内的激活可能取决于不同的细胞类型和机制，而不是其产生。在小鼠黑色素瘤和乳腺癌模型中，作者发现表达αvβ8整合素(Itgβ8)的β8链的调节性T (Treg)细胞是肿瘤中激活TGFβ的主要细胞类型，TGFβ由癌细胞产生并储存在肿瘤微环境中。

Treg细胞的Itgβ8消融会损害肿瘤内T淋巴细胞的TGFβ信号，但不会损害肿瘤引流淋巴结。随后，肿瘤浸润CD8+ T淋巴细胞的效应功能增强，有效控制肿瘤生长。在癌症患者中，抗itg β8抗体治疗可引起类似的细胞毒性T细胞活化改善。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26352-2

肿瘤免疫治疗的宗旨是基于免疫系统对恶性转化的检测能力和有效清除癌细胞的能力。然而，实体肿瘤可以通过调节一个限制有效抗肿瘤免疫反应的微环境而逃离免疫系统。在肿瘤微环境(TME)中，转化生长因子β (transforming growth factor beta, TGF-β)被认为是一种关键的细胞因子促进强免疫抑制作用。TGF-β的三种亚型(TGF-β 1 3)中，TGF-β1在肿瘤中普遍存在。这种多肽细胞因子，在所有哺乳动物中高度保守，损害效应T淋巴细胞的许多功能，并促进CD4pos Foxp3pos调节性T细胞(Tregs)的发育和稳定。

随后，在T淋巴细胞中选择性靶向TGF-β信号，通过效应T淋巴细胞7抑制其细胞毒功能，从而有效地消除癌细胞。因此，中和TGF-β的免疫调节作用被认为是一种有前景的抗癌治疗方法。然而，主要的安全性问题被提出，其中之一是释放大量自身免疫的风险，考虑到TGF-β信号在抑制t淋巴细胞激活中的关键作用。

重要的是，TGF-β是少数以非活性形式分泌的细胞因子之一。这个小的潜伏期复合物由成熟的细胞因子组成，周围环绕着非共价结合的潜伏期相关肽(LAP)。LAP 涵盖必须与 TGF-β 受体复合物（TGFβRI 和 TGFβRII）相互作用以诱导 TGF-β 信号传导的成熟细胞因子的所有接触位点，包括 SMAD2/3 的磷酸化。在实体肿瘤中，潜伏TGF-β复合物可由多种细胞类型分泌，包括癌细胞和treg。然而，与Tregs产生的TGF-β不同，癌细胞分泌的TGF-β似乎在抑制抗肿瘤免疫反应中必不可少。

只要LAP与成熟细胞因子保持密切接触，分泌的潜伏TGF-β就可以储存在TME中，附着于细胞外基质，没有任何免疫调节功能。因此，激活分泌的TGF-β潜伏复合物，涉及暴露成熟细胞因子的受体结合域，是TGF-β介导的肿瘤免疫调节功能不可缺少的。因此，破译 TME 中存在的 TGF-β 激活的机制对于人们理解实体瘤逃避免疫系统至关重要，并将突出潜在的新有效抗癌疗法，这些疗法专门针对 TME 中的 TGF-β 激活，从而限制与缺乏 TGF-β 激活相关的自身免疫副作用。在体内，TGF-β1的激活在很大程度上依赖于整合素，包括αvβ8整合素，其表达受β8亚基(Itgβ8)的调控。

在黑色素瘤患者中靶向Itgβ8会损害TGF-β信号通路并增加肿瘤浸润CD8posT细胞的细胞毒功能。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26352-2

在这项工作中，作者证明了整合素αvβ8在treg中的表达对于有效激活肿瘤细胞产生的TGF-β和促进肿瘤免疫逃逸至关重要。在 Tregs 中缺乏 β8 整合素链 (Itgβ8) 表达的情况下，TGF-β 信号在肿瘤浸润效应 T 细胞中受损，其细胞毒功能被释放，从而有效控制肿瘤生长。

在患者肿瘤中，使用中和抗 Itgβ8 抗体进行治疗，以及对肿瘤浸润性 T 细胞的单细胞基因表达分析，证实了在小鼠中的发现与人类病理学的相关性。总的来说，该结果揭示了癌细胞和Tregs之间的意外合作，创造了一种有效的TGF-β介导的免疫抑制TME，强调了靶向Itgβ8可能构成有效的免疫治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Alexandra Lainé et al. Regulatory T cells promote cancer immune-escape through integrin αvβ8-mediated TGF-β activation. Nat Commun 2021 Oct 28;12(1):6228. doi: 10.1038/s41467-021-26352-2.