《自然·衰老》：江南大学团队发现，口服手性金纳米颗粒可改善肠微生物及代谢物，或能治疗阿尔茨海默病

近年来，肠道微生物与阿尔茨海默病（AD）之间的关联为AD治疗带来了新的努力方向，虽然还有很多不确定的地方，但是很多研究都在可以改变肠道微生物组成和多样性的饮食、益生菌和各种代谢物分子中进行了探索。

在最近的《自然·衰老》杂志上，江南大学的胥传来教授、匡华教授和徐丽广教授带领的团队发表了最新研究成果[1]，他们发现，在AD小鼠中，口服手性金纳米颗粒可以重塑肠道微生物，增加代谢物吲哚乙酸的水平，从而减少神经炎症，改善认知能力。

此前有研究发现，静脉注射3.3nm金纳米颗粒能够穿透血脑屏障，抑制β淀粉样蛋白（Aβ）聚集，且无明显毒性。由于口服给药相比静脉给药具有无创、简单、方便和可接受程度更高的优势，因此，分子修饰和仿生纳米颗粒口服给药被广泛研究。

2022年时，研究团队曾在《自然》杂志上发表研究，展示了非手性、左手性和右手性金纳米颗粒在体内和体外的免疫反应[2]，他们跟据此研究成果进行了一些修改，合成了本次研究所使用的金纳米颗粒，包含L-、D-和非手性金纳米颗粒（L-Au NP、D-Au NP和t-Au NP）。

研究人员按照10mg/kg/天的剂量将金纳米颗粒喂给10月龄的APP/PS1 AD小鼠，90天后，小鼠在莫里斯水迷宫认知测试中的表现明显改善，寻找隐藏平台所需的时间大幅缩短，L-Au NP组的小鼠脑脊液中Aβ和p-tau减少了超70%，平均水平降至与野生型小鼠相近水平。与未经治疗的APP/PS1 AD小鼠相比，L-Au NP组小鼠神经元细胞核完整，神经元数量更多。

L-Au组90天时在水迷宫中的表现与野生型小鼠（WT）几乎没有差异

D-Au NP和t-Au NP两组小鼠在水迷宫中的表现和病理特征改善均未达到与野生型小鼠相近的水平。

L-Au NP具有高安全性，能够耐受胃酸和酶水解，在小鼠肠道中基本保持完整，可以通过粪便排泄出体外。

AD小鼠和野生型小鼠的肠道微生物存在明显差异，而服用L-Au NP后的AD小鼠肠道微生物又变得和野生型小鼠接近。L-Au NP组小鼠鼠乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和一种梭菌属细菌显著增加，大肠杆菌减少。

AD、野生型和L-Au NP组小鼠的肠道微生物组成

粪便代谢物分析显示，色氨酸代谢途径发生了显著变化，具体来说，与野生型小鼠相比，AD小鼠的吲哚-3-乙醇（IE）和吲哚-3-乙酸（IAA）减少，但口服L-Au NP后显著增加，与梭菌和乳杆菌的变化趋势一致，由色氨酸转化为IAA的中间产物吲哚-3-乙酰胺（IAM）也有所增加，其他吲哚类代谢物则没有显著变化。

研究人员给两组AD小鼠分别喂食了IAA/IAM/IE混合物和一组犬尿氨酸代谢物混合物，45天后，吲哚组的AD相关行为和病理变化得到改善，犬尿氨酸组则没有。在吲哚组的3种代谢物中，只有IAA起到了改善AD的效果（另外俩刚才在划水是吧？）。

研究人员还在APP/PS1/Tau转基因AD小鼠（3xTg）中进行了验证，喂食IAA的3xTg AD小鼠的水迷宫测试、新物体识别测试表现都得到了改善，相应的，脑脊液中Aβ和p-tau的水平也降至与野生型小鼠相似的水平。

在人类AD患者中，研究人员也发现了血清和脑脊液中IAA水平的降低，并且显著低于同龄健康人群，这与小鼠中的发现是一致的。

人类AD患者（红）和同龄健康人群（蓝）的血清（e）和脑脊液（f）中IAA水平

转录组学分析显示，IAA与大脑中小胶质细胞和星形胶质细胞表面的芳香烃受体（AHR）相结合，此前研究就发现，色氨酸的部分代谢物可以通过激活AHR来调节免疫反应，循着这一思路，研究人员发现，IAA结合并激活AHR后，通过转录因子NF-κB抑制了NLRP3炎症小体的表达、caspase1的激活和白介素1β的分泌，减轻了神经炎症。

最后，为了从头追溯手性金纳米颗粒改变肠道微生物及代谢物的机制，研究人员再次进行了实验，他们发现，L-Au NP增加了梭菌属和乳杆菌属细菌IAA合成酶基因的表达，吸附了更多的色氨酸并与肠菌相互作用，为肠菌的色氨酸代谢提供了更多的底物，从而提高了IAA水平。

综上所述，这项研究提供了一种全新的AD潜在治疗方法——口服金纳米颗粒，并揭示其改善AD相关病理和症状的机制。研究团队指出，肠道微生物可能是一切健康问题的交汇点，这一新机制将在更多神经退行性疾病中展现出更广泛的治疗潜力[3]。

参考文献：

[1] Guo X, Li C, Zhang J, et al. Chiral nanoparticle-remodeled gut microbiota alleviates neurodegeneration via the gut–brain axis[J]. Nature Aging, 2023: 1-15.

[2] Xu L, Wang X, Wang W, et al. Enantiomer-dependent immunological response to chiral nanoparticles[J]. Nature, 2022, 601(7893): 366-373.

[3] http://foodsci.jiangnan.edu.cn/info/1106/16967.htm