临床前成像技术推动癌症研究的发展

过去十年间，大多数医院及专科诊所常规使用的等效多模态诊断成像技术已成为研究人员肿瘤学分析工具箱的重要组成部分。临床前研究的一个关键部分是构建并检测小动物模型，使科学家能够更深入地了解人类疾病的发展以及潜在治疗方法的有效性和安全性。

如今，为患者提供更个性化癌症治疗这一目标已被广为接受，并推动着临床前肿瘤学研究的进步，正电子发射断层扫描（PET）等成像技术则成为其中的重要工具。

面对众多不同类型的肿瘤（包括那些尚未被很好描述的肿瘤），以及它们对治疗的反应差异，寻找新型有效的癌症疗法的难度极大。利用PET等技术，研究人员有望更好地了解肿瘤的演化过程，并实时可视化癌症的相关进程。

重要的是，通过将PET与计算机断层扫描（CT）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等其它成像方式相结合，可以在单个实验同时生成结构成像和功能成像。所谓的多模态PET/SPECT/CT系统能够提供放射性示踪剂、骨骼和软组织的定量3D图像，进一步加深对潜在癌症生物学知识的了解。

工作原理

简单而言，PET能够描绘体内的代谢过程。通过对静脉注射的放射性示踪剂（一种附着于靶向特定分子或代谢途径的分子探针上的放射性同位素，通常为氟-18，即¹⁸F）进行成像并监测肿瘤细胞对它的摄取，从而获得有关受体表达、能量代谢和其它肿瘤生物标记物的信息。同时，CT扫描利用由计算机处理的大量多角度X射线检测结果组合，生成扫描对象特定区域的横截面图像，让使用者无需切割即可看到对象内部。由此产生的PET/CT融合图像为人们提供了处于研究与临床决策边界的基本知识。

成像洞察

临床前PET肿瘤学研究的大部分工作都集中在三个关键领域；从分子到器官水平了解肿瘤发展的生物学过程、预测并监测对癌症疗法的反应，以及认识药物毒性机制。PET/CT等成像技术已成功应用于许多研究领域。例如，众所周知，许多癌症与高于正常细胞的代谢转换相关，因此，使用PET并注射放射性标记的葡萄糖类似物示踪剂，如¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG），可以量化葡萄糖摄取，并检测肿瘤负荷。

更具特异性的PET试剂能够靶向一种分子或基因产物表达，有望帮助研究人员更好地理解并评估肿瘤生物学过程以及治疗反应。例如，近年来，PET放射性药物68Ga-PSMA彻底改变了前列腺癌成像。在细胞膜中发现的前列腺特异性膜抗原(prostate - specific Membrane Antigen)在前列腺、尤其是前列腺癌细胞中有高度表达，这使得⁶⁸Ga-PSMA在成像中非常有效。

此外，利用PET/CT确定¹⁸F-FDG的聚集区域，获得半定量标准化摄取值（SUV），这有助于诊断肿瘤恶性程度。血流是另一个重要的标志，因为肿瘤血管生成可以区分非肿瘤性病变与肿瘤性病变。

开发新的成像生物标记物

成像生物标记物的开发和表征是新型癌症疗法研究的重点，可为个体患者的癌症治疗管理提供信息和指导。例如，预测性成像生物标记物和有助于评估药物耐药性和肿瘤对药物反应的生物标记物的研究，以及特异性成像探针的开发，可以指导创新性治疗方案并快速识别潜在的反应者。

在新近的一项研究中，表皮生长因子酪氨酸激酶受体（EGFR）特异性放射配体被用于测量患头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）小鼠的EGFR表达，其目的是确定一种预测性生物标记物，以便对患者进行分层治疗。西妥昔单抗是目前唯一被批准用于治疗HNSCC的抗EGFR单克隆抗体（mAb）。这项工作很重要，因为监测和评估药物疗效的能力、以及西妥昔单抗介导的受体表达的任何变化都有助于了解抗EGFR抗体的适当剂量。数据通过三模态小动物PET/SPECT/CT系统（Bruker Albira II，Bruker Biospin GmbH）获得，结果突显了使用EGFR成像作为基于受体水平评估西妥昔单抗疗效的工具的潜力，而不只是依靠解剖成像，这也为临床提供了图像引导的治疗策略（图1）[2]。

图1：经过、或未经过西妥昔单抗治疗的患HN5肿瘤小鼠的典型矢状位全身PET/CT图像（如图中所勾勒）。这项研究最初由JNM. Burley等人发表于J Nucl Med. 2019; 60:353-361. ©SNMMI，并根据知识共享署名协议进行复制

https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

（图注：Cetuximab treated: 西妥昔单抗治疗组Control :对照组）

调查联合疗法

癌症通常采用联合药物疗法。这些方案可以处理多分子靶点，并减少产生耐药性的可能。在一项研究中，使用了临床前PET/CT成像来监测采用不同疗法组合的动物模型中的18F-FDG肿瘤摄取：单独放疗（Rad）、Rad+替莫唑胺（Tmz）、Rad+米非司酮（Mife）和Rad+Mife+Tmz [3]。

使用三模态小动物PET /SPECT/CT系统上的多动物传输系统（多动物传输系统 - MATS - 和Bruker Albira II，Bruker Biospin GmbH）对实验对象进行成像。

Rad+Tmz是针对胶质母细胞瘤的典型治疗方案，但该研究发现，使用Mife作为诱导剂比其它治疗组合更能抑制肿瘤生长（图2）。虽然尚不能完全确定Mife的这种化疗辐射敏感效应的机制，但这类研究有助于研究人员朝着改进现有癌症疗法迈出重要的一步。

图2：PET/CT图像所示为四种治疗组合中，治疗起始日和25天后的¹⁸F-FDG肿瘤摄取。红色箭头表示起始日和第25天的肿瘤位置，绿色箭头表示棕色脂肪组织（BAT）中典型的¹⁸F-FDG摄取部位。根据知识共享协议从参考文献[3]复制。

(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

（图注：Baseline: 起始日Day 25: 25天）

总结

随着研究人员不断探索用于临床诊断的核分子成像技术在研究肿瘤生物学过程和癌症治疗方面的优势时，这一技术在医疗保健链中的进一步应用也在不断增加。专门面向临床前应用的多模态PET技术的不断发展似乎将延续这一趋势，其优势已经在改变治疗癌症的方式，朝着更具个性化医疗方法的目标迈进。

参考文献

1. Jones T and Townsend D (2017) History and future technical innovation in positron emission tomography. J Med Imaging (Bellingham). 4(1):011013. doi:10.1117/1.JMI.4.1.011013.
2. Burley TA, Pieve CD, Martins CD, Ciobota DM, Allott L, O WJG, Harrington KJ, Smith G and Kramer-Marek G (2019) Affibody-Based PET Imaging to Guide EGFR-Targeted Cancer Therapy in Head and Neck Squamous Cell Cancer Models, J Nucl Med, 60:353-361.
3. Llaguno-Munive M, Medina LA, Jurado R, Romero-Piña M, Garcia-Lopez P (2013) Mifepristone improves chemo-radiation response in glioblastoma xenografts. Cancer Cell International. 13:29. https://doi.org/10.1186/1475-2867-13-29.