Leukemia：科学家揭示DDX41蛋白在人类骨髓增生异常综合征发病机制中所扮演的关键角色

DEAD盒解旋酶 41 (DDX41，DEAD box helicase 41)突变是家族性骨髓增生异常综合征（MDS，myelodysplastic syndrome）最为普遍的易感因素，然而，这些突变在MDS发病机制中的确切角色，目前研究人员尚未阐明。近日，一篇发表在国际杂志Leukemia上题为“Impaired binding affinity of YTHDC1 with METTL3/METTL14 results in R-loop accumulation in myelodysplastic neoplasms with DDX41 mutation”的研究报告中，来自韩国蔚山科学技术院等机构的科学家们通过研究揭示了突变的DDX41蛋白在MDS发病机制中所扮演的关键角色和发挥的关键作用。

文章中，研究人员揭示了基因组不稳定性与白血病发生之间的复杂关联，或为开发MDS新型疗法的潜在治疗性靶点提供了新的见解。MDS的主要特点是造血干细胞中正常血细胞产生过程的抑制，最终会导致外周血细胞计数的减少，如果患者不及时治疗的话，MDS就会进展为急性髓性白血病（AML），尤其会影响65岁以上的男性患者。

通过分析336名韩国MDS患者样本中的DDX41突变，研究人员识别出Y259C突变或许与MDS患者预后较差直接相关，与全球普遍存在的R525H体细胞突变不同的是，Y259C突变代表了东亚人群特有的内在突变，尤其是在韩国和日本。DDX41是一种参与到了DNA修复过程中的关键蛋白，其在维持基因组稳定性上扮演着关键角色，DDX41的突变会通过形成R-环结构增加基因组的稳定性，其中RNA能与受损的DNA进行结合，R-环内的RNA会经历m6A的修饰，从而通过稳定不稳定的R-环的结构来调节其基因组稳定性。

科学家揭示DDX41蛋白在人类骨髓增生异常综合征发病机制中所扮演的关键角色

图片来源：Leukemia (2024). DOI:10.1038/s41375-024-02228-4

值得注意的是，本文研究结果表明，相比正常对照而言，DDX41突变患者样本中携带m6A的R-环的水平会显著升高，这或许就表明适当的DNA损伤修复机制是失效的；此外，研究人员还阐明了DDX41突变如何破坏m6A修饰的R-环的调节，从而促进人类白血病的发生。

在R-环的结构中，m6A的修饰是由METTL3和METTL14复合体来促进完成的，而YTHDC1蛋白则负责识别m6A并招募DNA修复蛋白；正常的DDX41能扮演一种重要的介导子，从而促进m6A复合体和YTHDC1蛋白之间的相互作用，然而，DDX41的突变则会阻碍这一关键功能，从而导致DNA修复蛋白招募受到抑制，从而使得基因组不稳定性增加，并可能导致潜在白血病的进展。

研究者Kim Hong-tae指出，这项研究揭示了血液癌症中经常发生突变的基因DDX41的复杂分子机制，或许为抵御人类白血病的进展提供新的治疗性策略。综上，本文研究结果表明，DDX41在m6A-METTL复合体与YTHDC1合作从而对R-环进行生理性控制的过程中扮演着关键角色，相关研究发现或能为阐明DDX41缺陷如何影响MDS发病机制提供新的研究见解，并能为开发治疗MDS新型疗法提供潜在的治疗性靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Hwang, W.C., Park, K., Park, S. et al. Impaired binding affinity of YTHDC1 with METTL3/METTL14 results in R-loop accumulation in myelodysplastic neoplasms with DDX41 mutation. Leukemia (2024). doi：10.1038/s41375-024-02228-4