CR：西北大学团队首次发现，“癌王”竟用整合素α3β1堵巨噬细胞的“嘴”，实现免疫逃逸！

提起巨噬细胞，大家最先想到的是什么。

我最先想到的是肿瘤内被极化成M2型的巨噬细胞，它具有极强的免疫抑制功能，是肿瘤进展的帮凶。

近年来，由于围绕促癌M2型巨噬细胞相关的研究井喷，导致我们在很多时候忘记了它的本质工作——吞噬癌细胞。

实际上，早在十余年前科学家就发现，癌细胞表达的CD47和巨噬细胞表达的SIRPα，就组成了一对别吃我信号通路。

只不过表达CD47的细胞类型太多，阻断这条通路，副作用太大。直到现在，靶向这条信号通路的药物，仍处于探索阶段。寻找其他的可成药靶点，显得非常必要。

近日，由美国西北大学Mohamed Abdel-Mohsen领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Research上发表一篇重要研究论文[1]，寻找到了一条潜在的新道路。

他们基于胰腺癌的研究首次发现，癌细胞表面由ITGA3和ITGB1亚基组成的整合素α3β1，可以与巨噬细胞表面的糖-免疫检查点受体唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-10（Siglec-10）结合，抑制巨噬细胞介导的吞噬作用，从而促进胰腺癌的免疫逃逸。

好消息是，使用单克隆抗体药物阻断Siglec-10与α3β1的相互作用，可以显著增强巨噬细胞对胰腺癌细胞的吞噬能力，并缓解髓系细胞对T细胞增殖和活化的抑制作用。这一发现，有望为胰腺癌带来靶向巨噬细胞的新疗法。

近年来，科学家在寻找类似PD-1/PD-L1的免疫检查点时，发现了一类新型的“糖-免疫检查点”。简单来说，就是肿瘤细胞通过异常的糖基化模式来逃避免疫系统的攻击，其中一种形式就是过度唾液酸化。癌细胞的这一改变，使其能够与主要表达于先天免疫细胞（例如巨噬细胞）上的抑制性受体Siglec家族成员结合。

例如，已经有很多研究发现，乳腺癌和卵巢癌细胞表达的糖蛋白CD24上的唾液酸，可与髓系细胞上的Siglec-10结合，传递抑制性信号，诱导髓系细胞产生免疫抑制特性，并削弱巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。实际上，在胰腺癌中，科学家也研究过Siglec-7、Siglec-9和Siglec-15，但鲜有研究探索Siglec-10在胰腺癌免疫抑制性肿瘤微环境中的作用。

Abdel-Mohsen团队先分析了胰腺肿瘤中哪些细胞会表达Siglec-10，结果显示在表达Siglec-10的细胞中，约60%为巨噬细胞，其次是髓系来源的抑制性细胞（MDSC）和树突状细胞（DC）。进一步分析这些髓系细胞上表达水平最高的Siglec家族成员时，他们发现Siglec-10的表达水平高于也参与胰腺癌免疫逃逸的Siglec-7、Siglec-9和Siglec-15等分子。

值得注意的是，Siglec-10阳性细胞表现免疫抑制特征，与免疫抑制通路相关的基因表达升高，特别是TGFβ信号通路，而促炎性和活化相关基因的表达则较低。此外，在胰腺癌肿瘤微环境中，Siglec-10的表达与更晚期和转移性疾病相关。以上这些发现提示，有必要在胰腺癌中探索Siglec-10的作用。

正如前文所言，在乳腺癌等肿瘤中，有研究发现癌细胞表面的CD24是Siglec-10的配体。然而围绕胰腺癌的研究发现，只有部分胰腺癌细胞表达CD24，大量不表达CD24的癌细胞仍能有效结合Siglec-10。这说明，胰腺癌细胞可能通过除CD24以外的其他糖蛋白，与髓系细胞上的Siglec-10发生相互作用。

最后的筛选结果显示，调节细胞黏附、迁移和转移的整合素α3β1的两个亚基ITGA3和ITGB1，表现出与Siglec-10强烈的结合亲和力。而去除唾液酸后，ITGA3和TGB1与Siglec-10的结合能力完全丧失。以上研究结果表明，Siglec-10是通过识别ITGA3和ITGB1上的唾液酸结构来实现结合的。

基于胰腺癌患者的数据显示，CD24的表达水平与生存结果无显著关联，但ITGA3和ITGB1的高表达均与较差的预后显著相关。此外，围绕胰腺癌肿瘤微环境的单细胞表达分析显示，ITGA3和ITGB1的高表达，与更具侵袭性的疾病特征相关，而CD24的表达则未表现出此类关联。显然，ITGA3和ITGB1确实是通过与Siglec-10相互作用，促进了胰腺癌的免疫逃逸。

后续的机制研究发现，ITGA3和ITGB1通过与Siglec-10互作，抑制巨噬细胞介导的吞噬作用，在胰腺癌细胞的免疫逃逸中发挥了重要作用；而用单克隆抗体阻断Siglec-10与ITGA3和ITGB1的相互作用，可增强巨噬细胞对胰腺癌细胞的吞噬作用，并在体外解除髓系细胞对T细胞增殖和活化的抑制。在研究的最后，Abdel-Mohsen团队构建了胰腺癌小鼠模型，测试了Siglec-10抗体的抗肿瘤活性。研究结果显示，靶向Siglec-10显著缩小了肿瘤体积，且未出现毒性迹象。

总的来说，西北大学Mohamed Abdel-Mohsen团队这项研究成果揭示了胰腺癌中一条新的免疫抑制通路，也是首次发现整合素α3β1具有免疫调节功能。这一新通路的发现，有望为胰腺癌带来新的潜在治疗方案。