Nat Commun：科学家发现能阻断机体免疫反应信号通路的特殊化合物

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“A conformation-locking inhibitor of SLC15A4 with TASL proteostatic anti-inflammatory activity”的研究报告中，来自奥地利科学院等机构的科学家们通过研究首次成功识别并描述了名为“Feeblin”的新型小分子的特征，其或能抑制转运蛋白SLC15A4与适配蛋白TASL之间的相互作用，这两种蛋白质都是体内促炎性信号通路的一部分，尤其是，诸如系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病患者能从抑制这种信号通路中获益。

在自身免疫性疾病中，炎性是慢性的，且会导致严重的组织损伤；多个复杂的分子通路往往参与到了这一过程中，但针对这些通路中的特定部分的治疗和药物仍然很少。早在2020年发表在Nature上的一项研究报告中，研究者Giulio Superti-Furga等人就发现，一种名为TASL的新型适配蛋白在从内切溶酶体膜转运蛋白SLC15A4和Toll样受体7和9（仙台女性免疫防御的中心参与者）到粗炎性转录因子IRF5（干扰素调节因子5）中发挥着重要的作用。

基于这些研究发现，研究人员就推测，对SLC15A4和TASL的调节或许是集体免疫信号的一个重要方面，其或能被治疗性地靶向作用来改善系统性红斑狼疮的发生。如今研究人员朝着这一目标迈出了重要一步，并开始了一项药物发现计划，该技术基于研究人员在溶质载体和药物发现方面的专业基础知识之上。这项研究中，研究人员开发出了一种新型测试方法，其能被用来专门监测TASL的存在，如果TASL没有被绑定到SLC15A4上，其或许是非常不稳定的。研究人员识别出了能调节TASL蛋白稳定性的小分子，并发现这或许依赖于SLC15A4的存在。

科学家发现能阻断机体免疫反应信号通路的特殊化合物。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-42070-3

这种新发现的名为Feeblin的化合物完全符合研究人员的假设，其能关闭IRF5所介导的促炎性信号。研究者Manuele Rebsamen表示，相关研究结果证实了我们发现SLC15A4-TASL复合体并想象如何对其进行靶向作用所获得的知识，同时也支持了我们使用Feeblin来开辟针对自身免疫性疾病患者新型疗法的信念，同时，在一项平行研究中，来自清华大学的研究人员阐明了SLC15A4的低温电镜结构，并揭示了SLC15A4在结合TASL时所发生的主要构象改变，随后研究人员证实了Feeblin和SLC15A4的相互作用并阐明了其变构机制。

项目负责人Giulio Superti-Furga解释道，这或许是一个精彩的故事，如今我们识别出了TASL或能作为先天性免疫的新型适配器，其能与SLC15A4结合，对于IRF5信号通路尤为重要；在短短三年里，我们就能识别出一种作用机制此前完全未知的候选药物，同时其还能作为蛋白质相互作用的变构调节子。最后研究者说道，目前针对狼疮有一个重要的未满足的医疗需求，研究人员很高兴观察到了一种特殊机制，其或许在以一种化合物的形式在系统性红斑狼疮患者的细胞中展现出了一定的希望，未来或有望转化为新的治疗选择。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Boeszoermenyi, A., Bernaleau, L., Chen, X. et al. A conformation-locking inhibitor of SLC15A4 with TASL proteostatic anti-inflammatory activity. Nat Commun 14, 6626 (2023). doi：10.1038/s41467-023-42070-3