Nat Biotechnol | 突破传统：利用表观时钟技术EpiTrace追踪细胞衰老和发育轨迹

在生命科学领域，理解细胞如何随时间演变是一个核心问题。该研究开发的这种名为EpiTrace的方法，它能够通过单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq）数据，追踪细胞的“年龄”和谱系发展。这项技术的出现，不仅为我们理解细胞的生命周期提供了新的工具，也为临床相关的生物医学研究开辟了新的道路。

细胞的“时钟”：染色质可及性与细胞年龄

细胞的年龄，或者说“有丝分裂年龄”，是指细胞所经历的分裂次数。传统上，研究人员通过观察端粒长度来估计细胞的有丝分裂年龄，但这种方法存在局限性。EpiTrace技术的创新之处在于，它利用了染色质可及性的变化来衡量细胞的年龄。染色质可及性是指基因组中某些区域对转录因子等蛋白质的可及程度，这与基因的表达调控密切相关。研究人员发现，随着细胞的分裂，特定基因组区域（称为ClockDML）的DNA甲基化（DNAm）模式会发生变化，这种变化与细胞的年龄相关。这些区域的染色质可及性（ClockAcc）在细胞分裂过程中的异质性会减少，从而为测量细胞的有丝分裂年龄提供了一种新的指标。

EpiTrace技术：从理论到应用

EpiTrace技术通过计算scATAC-seq数据中开放的ClockDML位点的比例，来确定细胞的年龄并进行谱系追踪。这种方法不仅与已知的发育层次结构相吻合，而且与基于DNAm的时钟有很好的相关性，并且能够与基于突变的谱系追踪、RNA速率和干性预测等方法互为补充。应用EpiTrace技术，研究者人员能够在多种细胞谱系和动物物种中进行细胞年龄的估算和谱系追踪。这为研究血液生成、器官发育、肿瘤生物学和免疫学等领域提供了新的生物学见解，并具有潜在的临床应用价值。

跨越物种的细胞年龄预测

EpiTrace技术的另一个引人注目的特点是它的普适性。研究人员发现，即使在没有活跃DNA甲基化的物种中，如果蝇（Drosophila melanogaster），EpiTrace也能够通过识别与人类ClockDML同源的基因组区域，来预测细胞的年龄。这表明，类似的染色质可及性模式可能是跨物种保守的，为研究不同物种的细胞老化提供了新的途径。

细胞命运与表观遗传时钟

EpiTrace技术还揭示了在细胞重编程过程中，如诱导多能干细胞（iPSC）的生成，细胞的表观遗传年龄可以被重置。这意味着，通过特定的化学诱导，成体细胞可以恢复到类似于早期胚胎细胞的状态，这一发现对于再生医学和细胞治疗具有重要意义。

从静态快照中恢复细胞发展轨迹

此外，EpiTrace技术还能够从成人组织的单细胞染色质可及性数据中，推断出细胞发展过程中的表观遗传变化。例如，在肾脏细胞的研究中，EpiTrace技术揭示了肾脏细胞的诞生顺序，并与它们在肾脏中的空间位置相关联。这为理解肾脏发展和疾病提供了新的视角。

追踪肿瘤克隆演化

在肿瘤学领域，EpiTrace技术的应用同样展现出巨大潜力。通过分析胶质母细胞瘤（GBM）样本，研究者们能够追踪肿瘤克隆的演化过程，揭示了肿瘤细胞早期的异质性和克隆分支的演化轨迹。

EpiTrace技术的问世，为我们提供了一种新的工具，以前所未有的精度和分辨率来研究细胞的生命周期和谱系发展。这项技术的应用前景广阔，无论是在基础生物学研究，还是在临床治疗和药物开发中，都有着巨大的潜力。随着技术的不断优化和改进，我们有望在未来揭示更多关于细胞老化和疾病发展的奥秘。