PNAS：揭示饱和脂肪促进和恶化糖尿病的一种关键细胞机制

在一项新的研究中，来自新加坡南洋理工大学和中国四川大学等研究机构的研究人员绘制了一条新的细胞通路，表明饱和脂肪会促进糖尿病产生，并能使这种疾病恶化，从而突显了它在代谢性疾病中的作用。相关研究结果发表在PNAS期刊上，论文标题为“Destabilization of β Cell FIT2 by saturated fatty acids alter lipid droplet numbers and contribute to ER stress and diabetes”。

通过对实验室培养的小鼠细胞和喂食富含饱和脂肪的饮食的小鼠进行实验，这些作者发现饱和脂肪酸能够降解一种名为FIT2（fat storage–inducing transmembrane protein 2）的蛋白，引发一连串导致产生胰岛素的β细胞失去功能并死亡的分子事件。

当β细胞死亡时，身体在应对碳水化合物时分泌足够胰岛素的能力就会受损，从而导致糖尿病。然而，这些作者发现，部分恢复β细胞中的FIT2水平，可以减轻饱和脂肪造成的损害。

这些发现指出增加体内FIT2的产生有可能成为控制饮食引起的糖尿病的新方法。这种称为2型糖尿病的代谢性疾病占糖尿病病例的95%，影响着全球约4.62亿人。

这些作者说，这项研究还强调了糖尿病患者除了糖和碳水化合物之外，还要节制肉类和乳制品的摄入，因为饱和脂肪在红肉、加工肉类和乳制品中含量很高。

论文通讯作者、南洋理工大学的Yusuf Ali副教授说，“研究已经确定饱和脂肪是导致糖尿病的‘不健康脂肪’，但是其机制一直不清楚。我们的研究证实了这种联系，并描绘了这种情况发生的途径。我们还确定了一种新的蛋白，我们可以用新的疗法靶向这种蛋白来协助控制这种疾病。在营养方面，这些研究结果表明，用蛋白代替白米的糖尿病患者可能需要注意饱和脂肪的摄入，因为在红肉、其他肉类和乳制品中，饱和脂肪含量很高。”

新加坡邱德拔医院海军部糖尿病中心高级内分泌顾问Lim Su Chi副教授（未参与这项新的研究）提供了他的观点，指出，“大多数人都知道，富含饱和脂肪的饮食会导致心脏病。然而，可能很少有人知道，饮食中的饱和脂肪也会增加患糖尿病的风险或使糖尿病控制恶化。这一点在Ali副教授的这项重要研究中可以看到，它解释了饱和脂肪如何可能干扰我们的胰腺维持健康血糖的能力，从而导致或恶化糖尿病。因此，我要求任何患有糖尿病和前驱糖尿病（pre-diabetes）的人都要健康饮食，减少饱和脂肪的摄入。这是我给我的患者的建议。”

饱和脂肪如何会导致糖尿病

胰岛素只在胰腺中由一种叫做β细胞的细胞产生。β细胞对糖摄入和血糖浓度的飙升做出快速反应，分泌一些储存的胰岛素，同时产生更多的胰岛素。

除了糖，β细胞还摄入脂肪并将它们储存在脂滴中。这种脂肪储存可以调节代谢，并防止细胞因脂毒性（lipotoxicity）而死亡，脂毒性是细胞内脂肪酸过多的结果。正如先前的一项研究（PNAS, 2011, doi:10.1073/pnas.1110817108）所显示的那样，脂滴是在一种叫做FIT2的重要蛋白存在的情况下产生的。

通过让胰腺β细胞暴露于棕榈酸（棕榈油等食物中的饱和脂肪），这些作者发现这种饱和脂肪会降解β细胞中的FIT2蛋白，导致脂滴的数量减少。相比之下，暴露于油酸（橄榄油等植物油中的不饱和脂肪）的小鼠β细胞的FIT2蛋白和脂滴数量是前者的两倍。

脂肪酸介导的β细胞脂滴数量的变化与FIT2蛋白的丰度有关。图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2113074119。

Ali副教授授解释说，“当β细胞中的脂滴数量减少时，β细胞调节脂肪酸的天然能力就会受损，从而导致脂毒性环境，使β细胞功能紊乱和死亡。随着能够产生胰岛素以控制血糖水平的β细胞减少，糖尿病最终会产生。”

“快餐饮食”损害葡萄糖耐量（glucose tolerance）

这些作者通过对小鼠进行研究证实了他们的细胞研究结果：小鼠被喂食富含饱和脂肪和精制糖的西方饮食，就像快餐饮食一样。在一组小鼠中，他们剔除了胰腺β细胞中编码FIT2蛋白的基因的一部分，以专门去除这些细胞中的FIT2。在作为对照的一组小鼠中，FIT2蛋白保持不变。由于FIT2蛋白存在于身体的大多数细胞中，仅剔除β细胞的FIT2蛋白将使他们能够了解β细胞中的FIT2蛋白是如何导致糖尿病的。

在给这两组小鼠喂食富含饱和脂肪和碳水化合物的饮食25周后，这些作者发现，β细胞中FIT2缺乏的小鼠具有更高的血糖水平，而且这些小鼠在接受葡萄糖挑战后很难将血糖水平控制住。特异性剔除β细胞中FIT2基因的小鼠所分泌的胰岛素水平也较低。这表明β细胞中FIT2缺失损害了这些细胞的功能，随后损害了整个身体的葡萄糖调节机制，从而导致了糖尿病。

部分恢复FIT2水平可能有帮助

不过，初步的小鼠细胞研究表明，刺激FIT2蛋白的过度产生可能有助于减轻棕榈酸的影响。为了证明这一点，这些作者首先人为地将FIT2基因导入小鼠β细胞，然后将它们暴露在导致细胞中FIT2蛋白降解且脂滴数量因此而减少的棕榈酸中。然而，由于人工导入小鼠β细胞中的FIT2基因，这些细胞继续产生一些FIT2蛋白，部分弥补了棕榈酸暴露造成的FIT2蛋白损失。结果就是这些细胞中的脂滴数量明显增加。

Ali副教授说，“综合来看，我们的研究结果表明饱和脂肪酸可能通过靶向FIT2蛋白破坏胰岛β细胞中的脂滴形成，从而导致糖尿病。因此，恢复β细胞中的脂滴形成可能具有相当大的治疗价值，这可能防止前驱糖尿病和2型糖尿病进展期间的β细胞功能障碍和丧失。”

这些作者如今正在进一步研究他们所发现的这一机制如何能够帮助他们更接近于开发一种控制糖尿病的新方法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Xiaofeng Zheng et al. Destabilization of β Cell FIT2 by saturated fatty acids alter lipid droplet numbers and contribute to ER stress and diabetes. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2113074119.

2. David A. Gross et al. Direct binding of triglyceride to fat storage-inducing transmembrane proteins 1 and 2 is important for lipid droplet formation. PNAS, 2011, doi:10.1073/pnas.1110817108.

3. NTU Singapore scientists uncover key cellular mechanism that shows saturated fat can worsen diabetes
https://www.ntu.edu.sg/news/detail/study-finds-saturated-fat-may-worsen-diabetes