Nature：重磅！破解人类卵母细胞在卵巢中休眠50年仍具生殖能力之谜

在一项新的研究中，来自西班牙巴塞罗那科学技术研究所和庞培法布拉大学等研究机构的研究人员发现未成熟的人类卵细胞跳过了一种被认为是产生能量必不可少的基本代谢反应。相关研究结果于2022年7月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I”。

通过改变代谢活动，未成熟的人类卵细胞可以避免产生有害的活性氧分子，这些分子可以累积起来，损害DNA并导致细胞死亡。这些发现解释了人类卵细胞如何在卵巢中保持长达50年的休眠状态而不丧失其生殖能力。

论文第一作者、巴塞罗那科学技术研究所基因组调节中心博士后研究员Aida Rodriguez博士说，“人类在出生时就拥有了一生中所有的卵细胞供应。由于人类也是最长寿的陆生哺乳动物，卵细胞必须保持原始状态，同时避免几十年的磨损。我们表明，这个问题是通过跳过一种基本的代谢反应来解决的，这种代谢反应也是细胞损伤的主要来源。作为一种长期维护策略，它就像把电池置于待机模式。这代表了一种在动物细胞中从未见过的全新模式。”

在胎儿发育过程中，人类卵细胞（也称为卵子）首先在卵巢中形成，经历了不同的成熟阶段。在这个过程的早期阶段，被称为卵母细胞（oocyte）的未成熟卵细胞进入细胞停滞期，在卵巢中保持长达50年的休眠状态。像所有其他真核细胞一样，卵母细胞有线粒体---细胞的能量工厂---它们在这段休眠期利用线粒体来产生能量以满足其需求。

通过组合使用活体成像、蛋白质组学和生物化学技术，这些作者发现人类和爪蟾卵母细胞中的线粒体使用替代代谢途径来产生能量，这在其他动物细胞类型中从未见过。

一种称为复合物I（complex I）的蛋白复合物启动了线粒体中产生能量所需的反应。这种蛋白复合物是至关重要的，在构成从酵母到蓝鲸的生物体的细胞中发挥作用。然而，这些作者发现，复合物I在卵母细胞中几乎不存在。已知的唯一在复合物I水平耗尽的情况下生存下来的其他细胞类型是构成寄生植物槲寄生（mistletoe）的所有细胞。

早期卵母细胞的ROS水平无法检测到。图片Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04979-5。

根据这些作者的说法，这项新的研究解释了为什么一些患有与复合物I有关的线粒体疾病---比如莱伯氏遗传性视神经病（Leber's Hereditary Optic Neuropathy）---的女性与患有影响其他线粒体呼吸复合物的女性相比，没有出现生育能力的降低。

这些发现也可能导致新的策略，帮助保存接受癌症治疗的女性患者的卵巢储备功能。论文通讯作者、巴塞罗那科学技术研究所基因组调节中心细胞与发育生物学项目组组长Elvan Böke博士解释说，“复合物I抑制剂此前已被提议作为一种癌症治疗方法。如果这些抑制剂在未来的研究中显示出前景，它们有可能靶向癌细胞，同时不伤害卵母细胞。”

卵母细胞与其他类型的细胞有很大的不同，因为它们必须在寿命和功能之间取得平衡。这些作者计划继续开展这方面的研究，并揭开卵母细胞在缺乏复合物I的情况下长期休眠时使用的能量来源，目的之一是了解营养对女性生育能力的影响。

Böke博士总结说，“四分之一的女性不孕症病例无法解释，这表明我们在了解女性生殖方面存在巨大的知识差距。我们的目标是发现卵母细胞保持多年健康的策略（如缺乏复合物I），以便找出这些策略最终随着年龄增长而失效的原因。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Aida Rodríguez-Nuevo et al. Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04979-5.