Science：揭示某些癌症利用肿瘤代谢物D-2HG让抗肿瘤T细胞失活从而促进肿瘤生长

当癌症在体内产生时，肿瘤细胞开始迅速生长、分裂并最终扩散。但是，是什么使这些新生的肿瘤细胞能够躲避体内旨在识别和抵御它们攻击的免疫系统？这个长期以来一直困扰着科学家们的问题的答案可能是开启更有效的抗癌疗法---阻止肿瘤的破坏性活动从而让免疫系统发挥作用的疗法---的关键。

如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院等研究机构的研究人员发现了一种让肿瘤细胞能够关闭免疫系统从而使它不受控制地生长的方法。这项主要在小鼠身上开展的研究显示具有特定突变的肿瘤细胞会释放一种代谢物来削弱附近的免疫细胞，使它们杀死癌细胞的能力降低。这些发现揭示了肿瘤如何使免疫系统失活的关键细节，并强调了肿瘤代谢物在这个过程中的作用。该结果还指出，肿瘤周围的区域---肿瘤微环境---在癌症生长中发挥着重要作用。如果通过进一步的研究加以阐明，这些结果最终可能帮助科学家们开发出更好的、更有针对性的疗法来治疗那些由这种机制推动生长的癌症。相关研究结果发表在2022年9月30日的Science期刊上，论文标题为“Oncometabolite D-2HG alters T cell metabolism to impair CD8+ T cell function”。

论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所细胞生物学教授Marcia Haigis说，“我们的研究强调了这种类型的癌症中的一种以前并没有得到充分重视的免疫成分。我们如今知道，肿瘤细胞产生的一种代谢物可以影响附近的免疫细胞，使周围的环境对癌症的敌意减少。”

促进癌症生长

过去15年来，Haigis实验室一直在研究促进癌症生长的机制，包括协助癌细胞生存和生长的肿瘤代谢物。这将Haigis及其同事们引向了通过将免疫细胞派遣到肿瘤微环境中杀死肿瘤细胞来抑制肿瘤生长的免疫系统。但是，肿瘤和免疫细胞究竟是如何相互作用的？为什么某些肿瘤能在免疫攻击中存活下来，而其他肿瘤则不能呢？Haigis说，“我们对了解代谢物如何调解肿瘤细胞和免疫细胞之间的对话很感兴趣。”

Haigis团队决定将他们的研究重点放在编码异柠檬酸脱氢酶（IDH）的基因发生突变的肿瘤上。IDH突变发生在大约3.5%的癌症中，包括胶质瘤等实体癌和急性骨髓性白血病等血癌（British Journal of Biomedical Science, 2022, doi:10.3389/bjbs.2021.10208）。事实上，大约80%的低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤有IDH突变。携带这种突变的肿瘤细胞会分泌D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate, D-2HG），这种代谢物在人体内通常不会高水平地存在。

以前的研究已发现，D-2HG通过改变肿瘤细胞的遗传途径，使得它们永久地转变为更具侵袭性、快速分裂的状态，从而帮助肿瘤细胞的生长。然而，很少有研究探究了D-2HG如何影响肿瘤微环境中的其他细胞，包括CD8+T细胞---释放称为颗粒酶的蛋白和其他称为细胞因子的免疫化学物来杀死癌细胞的免疫细胞。

Haigis解释说，“我们还没有完全了解，因为大部分注意力都集中在了解这种代谢物如何直接影响癌细胞，而它对周围细胞的影响却没有得到充分探讨。”

在这项新的研究中，论文第一作者Giulia Notarangelo在小鼠模型中进行了一系列实验，以阐明D-2HG如何与肿瘤微环境中的CD8+ T细胞相互作用。

首先，这些作者确定，CD8+T细胞感知其环境中的D-2HG并摄取它。接下来，他们证实一旦CD8+T细胞接触到肿瘤产生的一定浓度的D-2HG，它们立即放慢增殖速度，并失去杀死肿瘤细胞的能力。具体来说，D-2HG通过抑制一种叫做乳酸脱氢酶的关键代谢酶使CD8+T细胞失去活性，因为这种酶在产生细胞因子和颗粒酶、帮助CD8+T细胞增殖和维持CD8+T细胞的肿瘤杀伤能力方面起着作用。当D-2HG被移除时，CD8+T细胞重新获得了杀死肿瘤细胞的能力，这表明该过程是可逆的。

在另一组实验中，他们监测了具有IDH突变的人类胶质瘤肿瘤中的D-2HG和CD8+T细胞。他们发现，D-2HG水平较高的肿瘤区域的CD8+T细胞浸润水平较低，而CD8+T细胞较多的肿瘤区域的D-2HG水平较低，从而支持了在小鼠模型中的发现。

Haigis说，“我们发现这种肿瘤分泌的D-2HG劫持了身体的正常防御机制，并导致它崩溃。”然而，她强调，“这只是这个谜团的一部分，这个领域的主要问题仍然存在”。比如，她希望未来的研究将更深入地研究D-2HG，以确定更多的靶标，并探索这种代谢物如何影响肿瘤微环境中的其他细胞，比如除CD8+T细胞之外的其他免疫细胞。

Haigis说，“这个领域最初关注的是这种代谢物在肿瘤细胞中的功能，而我认为现在为探究它如何影响免疫细胞和整个肿瘤微环境的其他研究打开了大门。”她补充说，这类的研究工作可以扩展到D-2HG之外，研究肿瘤分泌的其他代谢物如何重塑肿瘤微环境。

图片来自Cell Metabolism, 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.06.008。

Haigis实验室近期在Cell Metabolism期刊上发表的一篇论文显示，肿瘤细胞产生的乳酸同样会降低附近CD8+T细胞的癌症杀伤能力（Cell Metabolism, 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.06.008）。

Haigis还对了解这种D-2HG-T细胞机制在接受IDH抑制剂治疗的患者中的重要性感兴趣--这些药物通过阻断IDH突变以减少D-2HG的产生来对抗肿瘤生长。

Haigis问道，“我们仍然不知道这项研究的治疗意义---IDH抑制剂是否部分地通过增加免疫系统的活性而发挥作用，还是它们只直接作用于癌细胞？”

Haigis强调，她的研究重点是揭开肿瘤细胞如何利用代谢物来抑制免疫系统的基本生物学机制。然而，她希望从长远来看，科学家们也许能够利用她的发现以及其他研究，开发出利用癌细胞和免疫细胞之间相互作用的疗法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Giulia Notarangelo et al. Oncometabolite D-2HG alters T cell metabolism to impair CD8+ T cell function. Science, 2022, doi:10.1126/science.abj5104.