MP：中国科学家发现肠菌产生的丁酸盐有助于改善失眠！

睡眠是我们的大脑清除代谢废物，保证正常运转的关键环节。睡眠不好，大脑就会一团浆糊，相信这种体验对于经常主动熬夜和被动失眠的人来说并不陌生。失眠不仅会影响日常的生活和工作，还会增加心血管和精神疾病的风险，甚至有可能引发恶性意外事故。

现代人的失眠发生率不低，《中国成人失眠诊断与治疗指南(2023版)》援引的一项荟萃分析结果显示，我国普通人群有临床意义的失眠患病率，按匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）或阿森斯失眠量表（AIS）评估为15%[1]。

近年来的研究显示，失眠的“源头”可能并不局限于大脑，一些慢性失眠患者的肠道微生物组成和多样性也发生了显著变化，而肠-脑轴的存在使得肠道微生物有机会调控大脑和睡眠行为。

最近，北京大学第六医院陆林、刘晓星团队联合北京大学中国药物依赖性研究所韩盈团队、渝粤病理科学研究中心魏泓团队开展的研究就揭示了，肠道微生物的代谢物丁酸盐通过调节小鼠下丘脑外侧的食欲素神经元活动来促进睡眠，口服补充丁酸盐可以改善小鼠的睡眠障碍。在失眠患者中，他们也发现了血清丁酸盐水平下降和肠道菌群中产丁酸盐菌的缺乏。

这些发现表明了肠道微生物代谢途径在调节失眠样行为的因果作用。研究结果发表在《分子精神病学》杂志上[2]。

研究人员首先记录并比较了无特定病原体（SPF）小鼠和无菌小鼠的24小时动态脑电图-肌电图，发现无菌小鼠在光照和黑暗期间的睡眠-觉醒行为发生变化，它们在光照期间的清醒时间减少10.45%，黑暗期间的清醒时间增加10.36%，此外，黑暗期间的非快速眼动睡眠时间减少17.19%，光照期间快速眼动睡眠时间增加18.20%。

此前的研究显示，神经元功能可以由肠道微生物的小分子代谢物调节，因此，研究人员假设，代谢过程的改变可能介导了睡眠稳态调节。为了确定其中的关键代谢物，他们对SPF、无菌和睡眠剥夺小鼠的粪便和下丘脑组织样本进行了代谢组学分析。下丘脑在睡眠-觉醒调节中起着关键作用，也与肠道微生物有显著的相互作用。

利用三种小鼠的代谢组差异，研究人员确定了由肠道微生物产生的可能与睡眠调节有关的代谢物：丁酸盐。具体来说，睡眠剥夺后，SPF小鼠粪便和下丘脑组织中只有丁酸盐均出现显著下降，而这种下降在无菌小鼠中被阻止了。

SPF小鼠和无菌（GF）小鼠在睡眠剥夺（SD）前后，粪便（E）和下丘脑（F）中丁酸盐的水平

研究人员给SPF小鼠口服丁酸盐的前体物质三丁酸甘油酯，它能够提供更可控的和持续的丁酸盐释放，增加在小肠和大肠上皮细胞中的吸收，也可以增加大脑中的丁酸盐可用性。补充后，小鼠睡眠过程中觉醒的时间减少39.5%，同时，非快速眼动睡眠增加100.05%，快速眼动睡眠增加77.99%。

小鼠下丘脑外侧中的神经元活动被抑制，下丘脑外侧中的神经元主要包括食欲素和黑色素聚集激素（MCH）神经元，它们在调节睡眠和清醒中起着关键作用。相比补充生理盐水的对照组，补充三丁酸甘油酯的小鼠食欲素A神经元显著减少，MHC神经元则没有显著差异。

补充三丁酸甘油酯和生理盐水的小鼠下丘脑外侧的食欲素A神经元（G/H）和MHC神经元（I/J）数量

研究人员使用纤维光度法测量了小鼠在自然睡眠/觉醒过渡过程中的钙离子瞬态，以监测下丘脑外侧神经元的活性，这一实验显示，补充三丁酸甘油酯的小鼠下丘脑外侧食欲素神经元的活性被显著抑制。这意味着，肠道微生物的代谢物丁酸盐能够通过抑制小鼠下丘脑外侧的食欲素神经元活动来促进睡眠。

据此，研究人员也对失眠症患者的肠道微生物组成进行了评估。与健康对照相比，患者的肠道微生物α多样性较低，患者有39种丁酸盐产生菌丰度较低，而健康对照只有1种，患者的血清丁酸盐水平也确实显著降低。另外，他们还发现，19种丁酸盐产生菌与客观睡眠监测的金标准——多导睡眠监测（PSG）具有显著的相关性。

健康对照（紫）和失眠症患者（蓝）的丁酸盐产生菌丰度

将失眠症患者的粪菌移植给无菌小鼠后，小鼠也表现出失眠样行为，而补充丁酸盐后，小鼠的失眠样行为得到了改善。

综上所述，这些发现揭示了肠道微生物代谢途径调节失眠的因果作用，为睡眠障碍提供了潜在的基于肠道微生物及其代谢物的新治疗策略。

[1] 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中国成人失眠诊断与治疗指南(2023版)[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(06): 560-584. DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20240406-00209.

[2] Wang Z, Wang Z, Lu T, et al. Gut microbiota regulate insomnia-like behaviors via gut-brain metabolic axis. Mol Psychiatry. Published online December 10, 2024. doi:10.1038/s41380-024-02867-0