《细胞·代谢》：压力大为什么会肚子难受？药大/东大团队发现，原来大脑会远程操作菌群组成、损害肠道干细胞功能

论文题图

2周的CRS之后，研究者检查了小鼠的肠道组织，发现回肠远端绒毛长度和隐窝高度均明显降低，杯状细胞、潘氏细胞和肠内分泌细胞减少，沿肠绒毛的增殖细胞也显著减少了。 研究者分析了CRS小鼠的肠道干细胞，发现它们的分化能力出现了明显的问题。

CRS导致小鼠肠道组织学改变

对CRS小鼠肠道干细胞进行RNA测序，研究者们发现了317个差异表达基因，其中包括很多干细胞命运和线粒体稳态的调节因子。KEGG富集分析也发现，涵盖了氧化磷酸化、脂肪酸代谢和三羧酸循环的能量代谢通路受到广泛影响。实验也发现，CRS小鼠隐窝的基础耗氧率是明显低于正常小鼠的。把细胞放到电镜下一看，CRS小鼠肠道干细胞的线粒体形态都有了变化。

看来是肠道干细胞的能量工厂出了问题。

CRS小鼠ISC线粒体发生形态学改变

肠道里发生的事儿，肠道微生物怎么脱得了干细？

16S rRNA测序结果显示，CRS的确改变了小鼠的肠菌组成，而这就是肠道干细胞功能障碍的诱因。经过一番筛选，研究者找到了罪魁祸首，乳杆菌（Lactobacillus）。

经受了CRS后，小鼠肠道内的乳杆菌属丰度显著增加，它们产生的代谢物IAA水平则增加了3-5倍。IAA，就是直接抑制肠道干细胞分化的物质。

scRNA测序结果显示，多个参与线粒体完整性、代谢和蛋白质折叠的基因受IAA影响，这伴随着线粒体形态的破坏和氧化磷酸化功能的缺失。总结一下，IAA破坏了肠道干细胞的稳态，使它失去正常功能。

从IAA的分子机制入手，研究者们也找到了相应的“解药”，α-KG。实验结果显示，口服α-KG能够有效增强肠道干细胞功能、保护小鼠免遭上皮损伤。

α-KG可缓解IAA导致的类器官生成障碍

最后，研究者还分析了重度抑郁症患者的粪便菌群组成，发现相对健康对照，抑郁患者粪菌中乳杆菌属丰度显著增加，IAA水平也更高。这意味着以上机制在人类体内也可能存在，α-KG或许能够成为一剂救肠良方。

当然，压力对身体的影响是巨大且广泛的，这项研究所揭示的可能只是冰山一角。研究者们接下来准备继续探索上游效应，解析面对压力大脑如何发出指令，α-KG的安全性和有效性也是关键的课题。