Theranostics: 谷氨酰胺在克服涎腺恶性肿瘤免疫抑制微环境中的作用

越来越多的证据表明，免疫微环境的调节通过调节肿瘤免疫监视和逃避在抗癌免疫中起着关键作用。值得注意的是，免疫抑制网络促进了癌症的进展、转移和对治疗的抵抗。涎腺肿瘤有30多种亚型，其中涎腺导管癌(SDC)虽然罕见，但是最致命和最具侵袭性的组织亚型。

肿瘤微环境中的免疫抑制(TME)是实体瘤发病的关键。肿瘤细胞内源性自噬是维持肿瘤细胞代谢和生存的关键。然而，自噬在宿主免疫系统中使癌细胞逃脱免疫破坏的作用仍然知之甚少。在这里，研究者确定了减弱的宿主自噬是否足以通过增强的适应性免疫来诱导肿瘤排斥反应。此外，研究者确定了补充谷氨酰胺，模拟减弱的宿主自噬，是否能够促进抗肿瘤免疫。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35966597/

近日，来自贝克曼研究所的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Glutamine is essential for overcoming the immunosuppressive microenvironment in malignant salivary gland tumors ”的文章，该研究揭示了饮食中补充谷氨酰胺暴露了癌细胞、细胞毒性CD8+T细胞和Tregs之间以前未明确的可塑性差异。

在本研究中，研究者建立ATG5+/+和ATG5FLOX/FLOX小鼠同种异体原位肿瘤模型，研究宿主自噬对小鼠涎腺恶性肿瘤(MSTs)抗肿瘤作用的影响。在MST接种后第14天和第28天，采用多组免疫活性小鼠进行肿瘤免疫学研究，包括炎性细胞因子水平、巨噬细胞、CD4+和CD8+细胞的肿瘤浸润情况。通过体外分化和体内补充谷氨酰胺来评价谷氨酰胺对Treg分化和肿瘤生长的影响。

研究者发现，缺乏必要的自噬基因ATG5的小鼠排斥同基因MST细胞的原位同种异体移植。抗肿瘤免疫反应增强，表现为M1和M2巨噬细胞减少，CD8+T细胞浸润增加，干扰素-γ产生增加，荷瘤小鼠TME和脾内抑制性Tregs减少。

从机制上讲，ATG5缺乏增加了肿瘤中谷氨酰胺的水平。研究者进一步证明，饮食中补充谷氨酰胺部分增加了ATG5+/+小鼠的谷氨酰胺水平，并恢复了强大的抗肿瘤反应。

弱化自噬对于抑制涎腺恶性肿瘤是必不可少的

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35966597/

综上所述，本研究发现基础促炎细胞因子在自噬减弱的幼稚ATG5FLOX/FLOX小鼠的SMG中的表达增加。随后，研究者在ATG5+/+和Atg5Flox/FLOX小鼠身上建立了同种异体原位MST肿瘤模型，发现ATG5FLOX/FLOX小鼠抑制了原位移植的MST细胞。

在肿瘤生长减少的同时，受体小鼠的抗肿瘤免疫反应增强，表现为M1和M2巨噬细胞减少，CD8+T细胞浸润增加，干扰素-γ的产生增加，Tme和脾内的抑制性T细胞减少。从机制上讲，减弱的自噬导致SMGs内谷氨酰胺水平增加，进而促进炎性T细胞，同时抑制携带ATG5 ^FLOX/FLOX肿瘤小鼠Tregs的产生。

此外，补充谷氨酰胺，模拟减弱的自噬，抑制ATG5+/+小鼠的肿瘤生长。本研究发现为饮食补充谷氨酰胺作为一种治疗策略提供了理论基础，以利用T细胞对MST的代谢脆弱性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shuting Cao et al. Glutamine is essential for overcoming the immunosuppressive microenvironment in malignant  salivary gland tumors. Theranostics. 2022 Aug 8;12(13):6038-6056. doi: 10.7150/thno.73896.