Mol Ther：科学家识别出一种新型机制有望增强检查点阻断癌症免疫疗法的潜力

CTLA-4是一种重要的免疫检查点受体，其能参与维持机体的免疫稳态、耐受和肿瘤控制，针对CTLA-4的抗体有望作为治疗多种人类癌症的疗法，但其抗肿瘤免疫增强效应背后的机制基础，研究人员并不是非常清楚；尽管ctla4基因能编码一种可选择性的剪接可溶性突变体（sCTLA-4），但基于抗CTLA-4的免疫疗法的临床前和临床评估并未考虑到异构体的作用。

近日，一篇发表在国际杂志Molecular Therapy上题为“Soluble CTLA-4 attenuates T cell activation and modulates anti-tumor immunity”的研究报告中，来自利物浦大学等机构的科学家们通过研究分析了免疫系统如何来帮助改善癌症治疗，随后他们发现了一种潜在的新方法或能帮助并开发更好地癌症疗法。

文章中，研究人员分析了细胞表面分子CTLA-4的关键角色，其在机体免疫系统功能发挥上扮演着关键角色；作为维持机体免疫平衡和耐受的检查点受体分子，CTLA-4能防止免疫系统在正常免疫反应结束时变得过于活跃，然而，其也会被癌细胞所破坏，从而防止免疫系统对癌细胞进行攻击。研究人员开发了针对CTLA-4的抗体，这些抗体在治疗多种癌症中能表现出一定的希望，然而，研究人员目前并不清楚其抗肿瘤效应背后的确切机制，而且其还存在一定的免疫毒性问题。

科学家识别出一种新型机制有望增强检查点阻断癌症免疫疗法的潜力

图片来源：Molecular Therapy (2023). DOI:10.1016/j.ymthe.2023.11.028

这项最新研究揭示了这一点并阐明了从细胞中所释放出的CTLA4的一种被忽略的形式—可溶性CTLA4（sCTLA-4），研究人员调查了sCTLA-4对癌症免疫疗法的潜在影响效应，并探索了sCTLA-4的功能特性，测试了针对sCTLA-4的特殊抗体的有效性。文章中，研究人员发现，能表达sCTLA-4的肿瘤会抑制细胞毒性抗癌T细胞的活性，从而就会导致癌症更快地生长和扩散。然而，当研究人员利用特殊抗体阻断sCTLA-4的功能时，这种抑制作用就会被逆转，而且T细胞还能发现并攻击癌症。

研究者Frank Ward说道，免疫疗法依赖增强机体的免疫力来摧毁癌症，因此识别并移除能帮助癌症躲避宿主机体免疫系统检测的特殊分子就显得尤为重要了；研究人员通过联合研究后发现，当癌症产生sCTLA-4，其就会生长地更快，因此选择性地阻断其或活性或许就能为改进免疫疗法提供有效的途径。

综上，本文研究中研究人员揭示了sCTLA-4此前未被识别的角色，这或许就需要充分阐明免疫检查点受体多基因产物的生物学特性和功能，从而改善对癌症免疫治疗的机制性理解。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Paul T. Kennedy，Emma L. Saulters，Andrew D. Duckworth, et al, Soluble CTLA-4 attenuates T cell activation and modulates anti-tumor immunity, Molecular Therapy (2023). DOI:10.1016/j.ymthe.2023.11.028