JITC：郑大一附院团队发现，髓源免疫抑制细胞会加速杀伤性T细胞的衰老！

近日，郑州大学第一附属医院张毅团队在Journal of ImmunoTherapy of Cancer期刊发表的论文，就揭示了一类特征为表达G蛋白偶联受体84（GPR84+）、免疫抑制性极强MDSCs的“犯罪过程”：这部分MDSCs可以把GPR84经外泌体递送给CD8+T细胞，进而激活CD8+T细胞的p53信号通路，让这些抗癌主力进入衰老状态，简直是防不胜防的损招啊。

论文首页截图

在今年早些时候发布的另一篇论文中，张毅团队已经揭示了GPR84是MDSCs的“专属标记”，且与接受免疫治疗的食管癌患者不良预后相关，这可能是因为GPR84影响了肿瘤微环境内的PD-L1表达水平；而拮抗GPR84则能够正向重塑免疫微环境，与免疫治疗实现协同增效，算是找到了靶向MDSCs的一条新路。

但故事还没有讲完整，因为影响PD-L1表达似乎不足以完全解释GPR84+MDSCs极强的免疫抑制性，它们还有什么别的招数呢？带着这个疑问，研究团队开始评估GPR84+MDSCs与肿瘤微环境中T细胞的相互作用，既往已经有许多研究显示，MDSCs可以通过与T细胞直接或间接的相互作用来抑制T细胞，GPR84+MDSCs也是如此吗？

实验显示，将CD8+T细胞与GPR84+MDSCs共培养后，伴随着CD8+T细胞的增殖能力和抗肿瘤活性明显减弱，CD8+T细胞中表达GPR84的比例也同步上升，乃至出现了明显的耗竭特征；而使CD8+T细胞过表达GPR84，就能在不需要MDSCs介入的状态下，诱导非常相似的免疫抑制效应，直接敲除GPR84则会大幅增强CD8+T细胞的战斗力。

GPR84水平对CD8+T细胞的影响

研究团队由此推测，CD8+T细胞的GPR84水平上升是导致免疫抑制的重要环节，并通过实验证实，这些GPR84确实是来自MDSCs：在共培养前后，CD8+T细胞内的GPR84 mRNA水平并无显著变化，即排除了MDSCs诱导CD8+T细胞自身合成GPR84的可能性，而GPR84的传递是通过外泌体实现的，CD8+T细胞接收到的是已合成完毕的GPR84蛋白。

MDSCs通过外泌体向CD8+T细胞传递GPR84

对CD8+T细胞的基因表达分析显示，收到外泌体中的GPR84后，CD8+T细胞中表达上调和富集的主要是p53信号通路，这会使CD8+T细胞进入衰老状态，特征是细胞表面CD27、CD28表达阴性，而CD57、KLRG1表达阳性，且衰老标志物β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色阳性，CD8+T细胞甚至还出现了端粒长度的明显缩短。

而在p53基因敲除（Trp53–/–）小鼠中，与MDSCs共培养的CD8+T细胞就不会被诱导进入衰老状态，证实了p53信号通路的关键作用，而导致衰老相关损伤的还有GPR84+MDSCs大量生成的活性氧（ROS），ROS会与p53信号通路共同激活DNA损伤通路导致免疫抑制，甚至直接要了CD8+T细胞的小命。

GPR84+MDSCs激活p53通路，使CD8+T细胞进入衰老状态

最后就是用外部数据，初步证实GPR84+MDSCs在人类癌症患者中的作用了：来自癌症基因组图谱计划（TCGA）的数据显示，肺腺癌/鳞癌及皮肤黑色素瘤中的GPR84表达水平，均与CD8+T细胞浸润程度和患者生存呈负相关，但GPR84+CD8+T细胞与GPR84+MDSCs的水平呈正相关，这就和前面的细胞共培养实验完全吻合了；此外，GPR84+CD8+T细胞还多见于化疗耐药患者，针对GPR84+MDSCs还可能破解耐药。

这次研究补全的GPR84+MDSCs免疫抑制证据链，无疑为临床干预提供了新的机遇，未来的针对性疗法不仅可以靶向GPR进行拮抗，还可以将GPR84+MDSCs介导免疫抑制的外泌体作为靶点，斩断它们压制CD8+T细胞的黑手。